162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
162362 11 12 kristályos termék keletkezik, melyet vákuumban, foszforpentoxid felett szárítunk, o.p. 111-113°. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt termékével. Analízis: Cn H, 0 N 2 O 4 -re számítva: C 5 6,41 H 4,30 N 11,96% mért: C 56,61 H 4,42 N 12,21% 3-benzil4,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetil-klorid: 5,0 g (0,0214 mól) 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav 200 ml metüénkloridos oldatát rövid ideig (2 percig) sósavgázzal telítjük. A keletkezett tiszta oldathoz 5,8 g (0,0278 mól) foszforpentakloridot adunk (pezsgés lép fel), és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk, időnkénti keverés közben. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kristályos maradékot ciklohexánnal trituráljuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az infravörös spektrum (Nujol) megegyezik a kívánt savklorid szerkezetével. 7 -(3-benzÜ-l ,2,4<>xadiazol-5-on-4-acetamido)-cefalosporánsav: nátriumsó: 5,0 g (0,0214 mól) savból készített 3-benzil-l,2,4--oxadiazol-5-on-4-acetilklorid 100 ml acetonos oldatát egyszerre 5,72 g (0,0214 mól) 7-aminocefalosporánsav, 7^2 g (0,0856 mól) nátriumhidrogénkarbonát, 150 ml víz és 50 ml aceton gyorsan kevert elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. 45 perces keverés után a reakcióelegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázisra etilacetátot rétegezünk, és 42%-os foszforsawal megsavanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot a fázisok szétválasztása előtt eltávolítjuk. A vizes fázist még kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 7,6 ml (0,02 mól) nátrium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezeljük. Kb. 1,5 óra múlva az elegyet kissé bepároljuk, és a terméket leszűrjük, etilacetáttal mossuk, és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, termelés 6,4 g, az anyag 215-220 °C-on bomlik, miután kb. 160 °C felett megsötétedik. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt vegyület szerkezetével. 2. példa 5-hidroxi-3-fenil-l ,2,4-oxadiazol: 103,1 g (1 mól) benzonitril 400 ml 95%-os etanolos oldatát 53 g (0,5 mól) nátriumkarbonát, 69,5 g (1 mól) hidroxilamin-hidroklorid, 200 ml víz és 300 ml 95%-os etanol elegyéhez adjuk. Az elegyet 18 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Az etanol fő tömegét ledesztilláljük, és további vizet adunk az elegyhez. A hűtésre kikristályosodó terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és levegővel szárítjuk. A terméket benzolban oldjuk, és a benzolt ledesztilláljuk, hogy az összes maradék vizet eltávolítjuk. így a kristályos benzamid-oxim (irodalom Beil. 9, 304, II 214) marad vissza. 96 ml (1 mól) etil-klórformiátot adunk folyamatosan egy csepegtető tölcsérből a benzamid-oxim 250 ml meleg benzollal és 80,5 ml (1 mól) piridinnel készített oldatához. Az exoterm reakció a reakcióelegyet forrásba hozza, majd ezt még 15 percig forraljuk vísszafolyatás közben, ezután kissé lehűtjük, és 500 ml vizet adunk hozzá. A benzolt ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Jégfürdőn történő hűtés után a kristályos terméket szűréssel elválasztjuk. A nyers terméket híg vizes nátriumhidroxidoldatban oldva, majd ecetsavval megsavanyitva tisztítjuk, a termelés 122,9 g, o.p. 196-200° (irodalmi hivatkozás Beil. 27, 644, II 698). 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav 32,2 g (0,193 mól) etil-brómacetát, 10,5 g nátriummetoxid, 28,5 g (0,176 mól) 5-hidroxi-3-fenil-1,2,4-oxadiazol és 300 ml metanol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 10 g nátriumhidroxidot és 30 ml vizet adunk. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 70 ml vizet adunk hozzá és a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes maradékot 6 n sósavval megsavanyítva egy olajos kristályos csapadék keletkezik, melyet szűrünk, és levegőn szárítunk (A anyag), termelés 29 g. A szűrletből egy másik rész szilárd anyag (B anyag) válik ki, termelés 2,1 g. A B anyag infravörös spektruma megegyezik a 3-fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav spektrumával. Az A anyagot 1:1 arányú 95%-os etanol-viz elegyből aktívszenes kezeléssel átkristályosítva 7,8 g 3-fenil-1,2,4-oxadiazolt kapunk első sarzsként. A szűrlet még egy második sarzsot (8,9 g) (C anyag) is ad, melynek infravörös spektruma megegyezik a 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsawal. A C anyagot etilacetátban oldva és nagy mennyi- „ ségű „Skellysolve B"-vel hígítva átkristályosítjuk. Az azonnal kivált anyagot elválasztjuk (D anyag). A szűrletet hidegben tartva a termék kikristályosodik, termelése 3,8 g. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum teljesen megegyezik a 3-fenil-l,2,4--oxadiazol-5-on-4-ecetsavéval. Analízis: C, 0 H 8 N 2 0 4 • 1 /2 H2 ü-ra számítva: C 52,40 H 3,96 N 12,23 H2 0 3,93% mért: C 52,37 H4.76 N 12,50 H2 0 3,26% A D anyagot etilacetát „Skellysolve B" eleggyel a leírtak szerint tisztítva egy további terméket kapunk. A C anyag szűrletét szárazra pároljuk és a maradékot etilacetát.•— „Skellysolve B" eleggyel tisztítjuk. így további 2,8 g 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsavat kapunk. 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetilklorid: 1,0 g (0,00455 mól) 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav 50 ml metilénkloridos szuszpenziójába 6
