162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
13 162362 14 víz és 400 ml 95%-os etanol kevertetett elegyéhez adjuk. Az elegyet 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanol legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítva a nyers p-klórfenilacetamid-5 -oximot olajként kicsapjuk. A terméket 600 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot kétszer vízzel mossuk. A terméket, mely a benzolos fázisból kezd kiválni, melegítéssel oldatban tartjuk. A benzolos oldatot kb. 400 ml-re pároljuk be. 10 108,5 g (1 mól) etil-klórformiátot adunk cseppenként a fentiekben készített benzolos Ip-klórfenilacetamid-axim oldat és 80,5 ml (1 mól) piridin kevertetett elegyéhez. A reakcióelegyet az etilklórformiát mennyiség háromnegyed részének hozzáadásától kezdve visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet a teljes hozzáadástól számítva még 25 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml vizet adunk hozzá. A benzolt 20 ledesztilláljuk, és a vizes fázist 2 órán át forraljuk, visszacsepegő hűtőt alkalmazva. A reakcióelegyet jégfürdőn hűtjük, és a vizes fázist dekantáljuk az olajról. A maradék olajhoz 45 g nátriumhidroxid 500 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán 25 át visszafolyatás közben forraljuk. A hűtött elegyet pH 3-4 értékre állítjuk, tömény sósavval. A terméket leszűrjük, és vízzel mossuk, majd 500 ml forró benzolban oldjuk, a forró oldatot szűrjük és a szűrletet 500 ml ciklohexánnal hígítva 56 g terméket 30 kapunk. A nyers terméket 95%-os etanol-víz (1:1) elegyből aktívszenes kezeléssel, majd benzolból kristályosítjuk át. A terméket híg vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk, és a szűrt oldatot jégecettel megsavanyítva kapjuk a 168-172° olvadáspontú anyagot. 35 Termelés vákuumban foszforpentoxid felett történő szárítás után 21,6 g. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a 3-(p-klórbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-on szerkezetével. rövid ideig sósavgázt vezetünk, és 1,1 g (0,00528 mól) foszforpentakloridot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A keletkezett tiszta oldatról az oldószert ledesztillálva a savkloridot olajos alakban kapjuk. 7 -( 3 -f e n il-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cefalosporánsav: káliumsó: 1 g savból készített 3 fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4--acetilklorid 10 ml acetonos oldatát 1,24 g (0,00455 mól) 7-aminocefalosporánsav, 1,5 g nátriumhidrogénkarbonát, 30 ml víz és 20 ml aceton elegyéhez adjuk, szobahőmérsékleten történő erős keverés közben. 0,5 órás keverés után a reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és egyszer etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázisra etilacetátot rétegezünk, és 42%-os foszforsavval megsavanyítjuk. Még két etilacetátos extrakciőt végzünk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és 1,7 ml (0,00455 mól) kálium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezelve olajos termék keletkezik, mely lassan kikristályosodik. Az elegyet kissé bepároljuk, és friss etilacetátot adunk hozzá. A kristályos terméket szűrjük, etilacetáttal mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, majd vákuumban még 3 órán át szárítjuk 60°-on. A termelés 1,58 g, az anyag 145-150°-on bomlik, miután 135° körül sötétedik. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt vegyület szerkezetével. Analízis: C20 H 17 N 4 O 6 SK • 2H 2 0-ra számítva: C 43,79 H3,86 N 10,21% mért: C44,15 H4,37 N 10,71%. 7 -[ N-(benzimidoil)-aminoacetamido]-cefalosporánsav: 1,0 g 7-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cefalosporánsav-káliumsó 150 ml vizes oldatát 3 órán át kereskedelmi Raney-nikkel (No. 28) katalizátor jelenlétében Parr-hidrogénező készülékben szobahőmérsékleten hidrogénezzük, 3,5 atm kezdeti nyomáson. A katalizátort ezután leszűrjük, és vízzel alaposan mossuk. A szűrlet pH-ját 6 n sósavoldattal 5-re állítjuk, kis térfogatra pároljuk be, ismét pH 5 értékre állítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterrel és acetonnal trituráljuk, szűrjük, és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, a termelés 0,8 g, a termék 140-145°-on bomlik, miután kb. 130°-on megsötétedik. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt vegyületével. 3. példa 3-(p-klórbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-on 151,6 g (1 mól) p-klórfenilacetonitril 200 ml 95%os etanolos oldatát 69,5 g (1 mól) hidroxilamin hidroklorid, 53 g (0,5 mól) nátriumkarbonát, 200 ml Analízis: C9 H 7 ClN 2 0 2 -re %-ban megadva számítva: C 51,32 H3,35 N 13,30 mért: C 51,46 H 3,63 N 13,46 13,53 Az egyesített benzolos szűrletek egy második sarzs terméket adnak, melyet híg nátriumhidroxidoldatban oldva és ecetsavval újra kicsapva tisztítunk, termelés 3,2 g,o.p. 166-170°. 3-(p-klórbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav: 50 23,2 g (0,0992 mól) 3-(p-klórbenzil)-l ,2,4- oxadiazol-5-on 450 ml metanolos oldatát szobahőmérsékleten 20 g porított Molecular Sieves (Linde 4A) molekulaszűrővel keverünk 1,5 órán át. A molekulaszűrőt ezután szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet frissen 55 készített metanolos nátriummetoxid oldathoz adjuk, melyet úgy készítettünk, hogy 100 ml metanolhoz 2,5 g (0,11 mól) nátriumot adtunk. Ezután a reakcióelegyhez 18,4 g (0,11 mól) etilbrómacetátot adunk. A kevert elegyet 19 órán át forraljuk 60 visszafolyatás közben, a levegő nedvességétől védve. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
