162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
162362 9 10 visszafolyatás közben forraljuk. Egy éjszakán át hűtjük, majd a terméket leszűrjük, és vízzel mossuk. A nyers terméket hlg vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük és ecetsavval megsavanyítva ismét kicsapjuk. így 139,4 g 5-hidroxi-3-(2'-tienil)-l,2,4-oxadiazol keletkezik, o.p. 185-190 °C, bomlás közben. A mágneses magrezonancia és infravörös spektrum megegyezik a kívánt vegyület szerkezetével. 3-(2'-furil)-5-hidroxi-l ,2,4-oxadiazol: 69,5 g (0,746 mól) furilnitril [Ber. 14,1058 (1881)],51,8g(0,746 mól) hidroxilamin-hidroklorid, 39,5 g (0,373 mól) nátriumkarbonát, 500 ml 95%-os etanol és 150 ml víz elegyét egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet leszűrjük és 150 ml vizet adunk hozzá. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes fázist néhányszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat aktív szénnel kezeljük, nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 88,9 g 2-furilamid-oximot kapunk viszkózus olajként (irodalmi hivatkozás C.A. 52, 7292b). 76,5 g (0,705 mól) etil-klórformiátot adunk lassan 88,9 g 2-furilamid-oxim, 56,7 ml (0,705 mól) piridin és 200 ml benzol melegített és kevert elegyéhez. A teljes etil-klórformiát hozzáadása után a reakcióelegyet további 15 percig visszafolyatást alkalmazva forraljuk. A reakcióelegyhez 400 ml vizet adunk, és a benzolt ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot 2,5-3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Jégfürdőn történő hűtés után a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A terméket híg vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, az oldatot ecetsavval savanyítjuk, jéghűtés közben, és az újra kicsapott terméket leszűrjük, majd óvatosan jeges vízzel mossuk. A terméket ugyanilyen módon ismét megtisztítva foszforpentoxid felett vákuumban szárítva 50,1 g3-(2'-furil)-5-hidroxi-l,2,4--oxadiazol keletkezik, mely 210 °C felett bomlik. Analízis: C6 H 4 N 2 0 3 -ra számítva: C 47,37 H 2,65 N 18,42% mért: C 47,27 H2,91 N 18,39%. Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek előállításának egyes változatait mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag ezekre a példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg. A „Skellysolve B" 60-68 °C forráspontú, főleg n-hexánból álló petroléter frakció. 1.példa 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on: 117,2 g (1 mól) fenilacetonitril 200 ml 95%-os etaionos oldatát adjuk 69,5 g (1 mól) hidroxilamin-hidroklorid, 53 g (0,5 mól) nátriumkarbonát, 200 ml víz és 400 ml 95%-os etanol kevertetett elegyéhez. Az elegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, 2 napon át szobahőmérsékleten tartjuk, végül ismét 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az etanolt ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, 5 és a vizes fázist eltávolítjuk. A fenilacetamid-oximot tartalmazó benzoics oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és vákuumban kb. 400 ml térfogatra pároljuk be. A fenilacetamid-oxim irodalma: Beil. 9, 446, II 305. 10 96 ml (1 mól) etilklórformiátot adagolunk egy csepegtető tölcsérből a fentiekben előállított fenilacetamid-oxim benzolos oldatához, melyhez kezdetben 80,5 ml (1 mól) piridint adunk. Az adagolást szobahőmérsékleten végezzük. Az exoterm reakció a reakcióelegyet forrásba hozza, ezért visszafolyatást alkalmazunk. A visszafolyatást még 15 percig folytatjuk, majd kissé lehűtjük, és 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A benzolt ledesztilláljuk, és a maradék vizes elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett olajat benzollal extraháljuk. A benzolos fázist 175 ml 20%-os nátriumhidroxidoldattal, majd 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített, bázikus extraktumokat ecetsavval megsavanyítva olajos kristályokat kapunk. A nyers 25 terméket benzolból átkristályosítva 41 g, 80-94° olvadáspontú terméket kapunk. A termékhez 100 ml vizet és 50 ml 20%-os nátriumhidroxidoldatot adunk, és az elegyet 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. A lehütött oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. További 30 100 ml víz hozzáadásával az elegyet felhígítjuk, és a terméket szűréssel elválasztjuk. A nedves szűredéket kb. 500 ml kloroformban oldjuk melegítés közben. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A 35 maradékot háromszor 250 ml forró ciklohexánnal és 500 ml forró ciklohexán-benzol (1:1) eleggyel extraháljuk. Az oldhatatlan maradékot ciklohexánban szuszpendáljuk, majd leszűrjük. így 25,2 g 109—112° olvadáspontú 3-benzil-1,2,4-oxadiazol-5-on keletkezik 40 (Beil. 27, II 710 irodalom az olvadáspontra 115°-ot ad meg). Az infravörös spektrum megegyezik a kívánt termékkel. 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav: 25 g 45 (0,142 mól) 3 benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on 300 ml metanolos oldatát 1 órán át 20 g porított Molecular Sieves (Linde 4A) molekulaszűrővel kevertetjük. Ezután a molekulaszűrőt szűréssel eltávolítjuk. A kevert szűrlethez 8,45 g (0,156 mól) nátriummetoxi-50 dot, majd 26,2 g (0,156 mól) etil-brómacetátot adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml ecetsavat és 100 ml 6 n sósavat adunk, és az elegyet 1,5 órán át 55 visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet és benzolt adva a terméket kikristályosítjuk. A terméket szűrjük, a szűrőn vízzel és benzollal mossuk, majd levegőn szárítjuk. A nyers terméket toluolból, 60 aktív szenes kezeléssel átkristályosítva 15,9 g fehér 5
