162343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4,5,-7-8-tetrahidro- 6H-oxazolo- és -6H-tiazolo [5,4-d]azepin- származékok előállítására
5 162343 6 2-amino-6- allil- 4,5,7,8-tetrahidro- 6H-tiazolo |5,4,-d]azepih, 2'amino- 6-etil- 4,5,7,8-tetrahidro-6H- oxazolo [5,4-d]azepin, 2-amino- 6-allil- 4,5,7,8-tetrahidro- 6H- oxazolo (5j4-dlazepin. A nyugtató hatást Friebel és munkatársai módszere g lArzneimittelforschung 9, 126 (1959)1 szerint vizsgálva a következő' vegyületek bizonyulnak különösen jo hatasúaknak: 2- amino- 6-allil-4,5,7,8-tetrahidro-6H- oxazolo |5,4-d] azepin, 10 2- amino- 6- etil- 4,5-7,8-tetrahidro- 6H- tiazolo (5,4-djazepin, 2-amino- 6-izopropil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo 15,4-d]azepin, 2- etiiamino- 6-etil- 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo |5,4-d] aze- ^g ,.pin, 2- etiiamino- 6-propil- 4,5,7,8-tetrahidro- 6H-tiazolo [5,4d)azepin, , Az új vegyületek antiflogisztikus hatását antiexszudatív hatásként vizsgáltuk patkányok hátsó lábának karragenihnel j« okozott ödémájával szemben Winter és munkatársai |Proc. Soc, exper. Biol, Med. U1L 544-547 (1962)) módszere szerint és patkányok hátsó lábának kaolinnal okozott ödémájával szemben Hillebrecht lArzneimittelforschung 4, 607-614 (1954)1 módszere szerint. A következő' vegyületek 25 mutattak különösen jó antiflogisztikus hatást: 2- amino- 6-allil- 4,5,7,8-tetrahidro-6H- tiazolo [5,4-d] azepin, 2- amilamino- 6-allil-4,5,7,8-tetrahidro-6H- tiazolo 15,4-dJaze'pin, 2-allilamino- 6-allil-4,5,7,8-tetrahidro- 6H- tiazolo [5,4-d]aze- JQ pin. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet és hatás tekintetében legközelebb állnak a 154 207 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek. A találmány szerint készült új vegyü- 3g letek az ott leírtaktól fokozott hatásukkal különböznek, és különösen figyelemreméltó, hogy a vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeknek, mint már.kifejtettük, csekély a nyugtató hatásuk, vagy ilyen hatásuk nincs is. A következő példákban ismertetjük néhány kiindulási .Q vegyület előállítását. A/ példa 1- Benzil- 4-etoxi-2,3,6,7-tetrahidro-azepin 10,6 g (44,3 mmól) 1-benzil-hexahidro- 4H- azepin-4-on- «g hidrokloridot (op. 188-191 C), 13,1 g (88,6 mmól) ortohangyasav-etilésztert és 90 ml vízmentes etanolt 20 percig forralunk. A lehűlt oldatot 10%-os nátriumhidroxid oldatba öntjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a vizes fázisból az l-benzilhexahidro-4H- azepin- 4-on-dietil- CQ ketált kloroformmal extraháljuk. Szárítás és a kloroform ledesztillálása után a nyers ketálhoz 100 mg vas(III)kloridot adunk. 3-4 óra hosszat 120-180 C*-on melegítjük, miközben alkohol válik le, majd vákuumban Vigreuxkolonnán (60 cm) ledesztüláltjuk. Az 1-benzil- 4-etoxi-2,3,6,7-tetrahidro- gg azepinbó'l és 1-benzil- 4-etoxi- 2,5,6,7-tetrahidro-azepinből álló elegy 0,08 torr nyomáson 98-102 C*-on desztillál át. Az izomereket 3 cm átmérőjű és 100 cm hosszú kovasavgéloszlopon választjuk el, futtatószerként etilacetátot alkalmazva. Hozam 3 g. Forráspontja 0,08 torr nyomáson 98 C*. NMR gg színkép (CDCl3-ban) 1,3-ppm (3) t, 2,2 ppm (4) m, 2,6 ppm (4)m, 3,6 ppm (2) q, 3,7 ppm (2) s, 4,7 ppm (1) t, 7,3 ppm (5)s. B/ példa 1- Allil- 4- n-butoxi- 2,3,6,7-tetrahidro-azepin Készül az A/ példával analóg módon 1- allil-hexahidro-4H -azepin- 4-onból. A közbülső l-allil-hexahidro-4H- azepin- y0 4-on- di-n-butilketál forráspontja 0,1 torr nyomáson 94-98 C*. Hozam 40%. Izomerkeverék: l-allil-4-n-butoxi- 2,3,6,7-tetrahidro-azepin és l-allil-4- n-butoxi- 2,5,6,7-tetrahidro-azepin. Forráspontja 0,12 torr nyomáson 69 C*. .75 C/ példa 1- Propil- 4-etoxi- 2,3,6,7-tetrahidro-azepin Készül az A/ példával analóg módon 1-propil-hexahidro-4H-azepinon-4-on-ból. A közbülső l-propil-hexahidro-4H-azepin-4-on-di- etilketál forráspontja 11 torr nyomáson 110-115 C*. Izomerkeverék: 1-propil- 4-etoxi- 2,3,6,7-tetrahidro- azepin és 1-propil- 4-etoxi- 2,5,6,7-tetrahidro-azepin. Forráspontja 12-13 torr nyomáson 102-108 C*. Az 1-propii- 4-etoxi- 2,3,6,7^tetrahidro-azepin forráspontja 11 torr nyomáson 100 C*. \ NMR színkép (CDCl 3-ban): 0,9 ppm >3) t, 1,3 ppm (3) t, 1,1-1,7 ppm (2) m, 2,1-2,8 ppm (10) m, 3,6 ppm (2) q, 4,7 ppm (1) t. A következő példák szemléltetik az új 2-amino- 4,5,7,8-tetrahidro-6H-oxazolo- és -6H-tiazolo [5,4-d]azepin- származékoknak a találmány szerinti előállítására. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. /. példa 2-Amino-6-benzil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepindihidrok lórid 11 g (34,6 mmól) 1-benzil-5-bróm-hexahidro-lH-azepin-4-on- hidrokloridot (op. 158*, készül 1-benzil-hexahidrolH-azepin- 4-on- hidrokloridból - op. 189* - jégecetben ekvimoláris mennyiségű brómmal való brómozással) 50 ml vízben szobahőmérsékleten 12 óra hosszat 2,63 g (34,6 mmól) tiokarbamiddal keverünk. Ezután az oldatot nátronlúggal 12 pH-ig meglúgosítjuk, 20 ml metanolt adunk hozzá. és kloroformmal kirázzuk. A nátriumszulfáton szárított kloroformos kivonatot vákuumban bepároljuk, a maradékot forró etanolban oldjuk, és izopropanolos sósavoldattal rpegsavanyítjuk. Lehűléskor a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Hozam 6,2 g (az elméletinek 51%-a). Olvadáspontja 233* (bomlik). Osszetétel:a C, 4 H, 7 N 3 S . 2HC1 (332,30) képletre vonatkoztatva: számított: C 50,70. H 5.77. N 12.65%: talált: C 50, 30, H 5,84, N 12,80%. 2. példa 2- Amino- 6-benzil- 4,5,7,8-tetrahidro-6H- tiazolo [5,4-d]azepin-dihidroklorid 77,5 g (208 mmól) 1-benzil- 5-bróm- hexahidro-4H-azepin-4-on-hidrobromidot 600 ml etanolban 2 óra hosszat 15,8 g (208 mmól) tiokarbamiddal forralunk, miközben a reakciótermék hidrobromidként kikristályosodik. Lehűlés után a kristályokat leszivatással elválasztjuk. Hidroklonddá való átalakítására a hidrobromidot vízben oldjuk, az oldatot nátronlúggal beállítjuk 12 pH-ra, és a bázist kloroformmal extraháljuk. Az így kapott bázist bepárlás után melegítés közben 100 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 50 ml telített izopropanolos sósavoldatot és 100 ml etilacetátot. Lehűléskor a cím szerinti termék kikristályosodik. Hozam 40 g (az elméletinek 59%-a). Olvadáspontja 233* (bomlik). 3. példa 2-Amíno- 6-benzil- 4,5,7,8-tetrahidro- 6H-tiazolo [5,4-d] aze. pin-dihidro klorid 11 g (34,6 mmól) 1-benzil- 5-bróm- hexahidro- 4H-azepin -4-on- hidrobromidot és 3,63 g (34,6 mmól) tiokarbamidot alaposan összekeverünk, és olvadékban 80--100*-on 10 perc alatt reagáltatjuk. A lehűlt olvadékot vízben oldjuk, az oldatot nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal kimerítően extraháljuk. A szárított
