162343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4,5,-7-8-tetrahidro- 6H-oxazolo- és -6H-tiazolo [5,4-d]azepin- származékok előállítására

3 162343 4 ^akciót oldószerben, például jégecetben is végezhetjük, 21) G* és az alkalmazott oldószer forrási hó'mérséklete között. d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatomot jelent, valamely (VI) általános képletű 4- alkoxi-azepint - ebben a képletben R, a g fenti jelentésű, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent -klórral, brómmal vagy jóddal reagáltatunk, majd a terméket egy (III) általános képletű tiokarbamiddal reagáltatjuk, ebben a képletben R2 a fenti jelentésű -. A halogénezést eló'nyösen 1:1 mólaránnyal és vízmentes yn szerves oldószerben, például metilénkloridban alacsony hó'mérsékleten, például -50 és »20 C* között végezzük. Ezután az így kapott reakciókeverékhez hozzáadjuk a (III) általános képletű tiokarbamidot, eló'nyösen alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban oldva. Az el nem jg különített közbülső' terméknek valamely (III) általános képletű tiokarbamiddal való reagáltatását azután 0 C* és az alkalmazott oldószer forrási hó'mérséklete között végezzük. e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatomot jelent, valamely (VII) 20 általános képletű 6- acilazepint redukálunk. Ebben a képletben R2 a fenti jelentésű és R', adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alifás acilcsoportot, hexahidrobenzoilcsoportot, fenilacetilcsoportot vagy olyan benzoilcsoportot jelent, amely a gyűrűben egy vagy két 25 halogénatommal, 1-3 metoxicsoporttal, egy trifluormetilcsoporttal vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X kénatomot jelent, valamely (VIII) általános képletű 2- acil- azepin redukálásával is előállíthatók 3g - ebben a képletben R, a fenti jelentésű, és R, 1-5 szénatomos alifás acilcsoportot, benzoilcsoportot vagy fenilacetilcsoportot jelent -. A redukciót előnyösen komplex fémhidridekkel, célszerűen litiumaluminiumhidriddel végezzük vízmentes 35 oldószerben, például éterben, te trahidr of uránban, vagy dioxánban, az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hó'mérsékleten, vagy naszcensz hidrogénnel hidrogénező katalizátorok, például réz-króm-katalizátorok jelenlétében (lásd „Neuere Methoden der praparativen organischen ^Q Chemie", I. kötet, 132 oldal). f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R[ 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoportot és X kénatomot jelent, valamely (IX) általános képletű 2- acilazepin- származékot - ebben a képletben R2 a 45 fenti jelentésű, és Ac valamely acilcsoportot, például benzoilcsoportot jelent - valamely (X) általános képletű alküénoxiddal reagáltatunk - ebben a képletben R4 hidrogénatomot vagy egy vagy két szénatomos alkilcsoportot jelent —, majd az acilcsoportot eltávolítjuk. gg A reakciót előnyösen oldószerben, például metanolban 0 és 25 C* között végezzük. Ha magasabb hó'mérsékleten reagáltatunk, akkor előnyös autoklávban dolgozni. Az acilcsoport leválasztását eló'nyösen hidrolízissel, például savak jelenlétében az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten 55 hajtjuk végre. g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatomot jelent, valamely (XI) általános képletű 2-aciltiazoloazepinnek , leválasztjuk az acilcsoportját - ebben a képletben R,, R, és Ac a fenti gg jelentésűek -. Az acilcsoportot célszerűen hidrolizissel távolítjuk el oldószerben és az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. ' 8R A találmány szerinti eljárással készült vegyületek kívánság esetén szokásos módon savakkal reagáltatva átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Savakként például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, borkősav, borostyánkó'sav, citromsav, adipinsav, embonsav, fumársav, 70 vagy maleinsav jöhetnek számításba. A kiindulási anyagokként használt (IV) általános képletű azepin- 4-on- származékok részben ismeretesek az irodalomból [Ak. Yokoo és munkatársai, Bull, Chem. Soc. Japan 2JT 631(1959)] 75 Az eddig le nem írt 1- helyzetben szubsztituált (IV) általános képletű azepin- 4-on N-szubsztituált N- (2- eto\ikarboniletil)- 4-aminovajsav- etilészterekből Dieckmann kondenzációval (Organic Reactions, 15. kötet 1-203. oldal) állíthatók elő, kondenzálószerként eló'nyösen kálium-tercbutilátot vagy nátriumhidridet alkalmazva, és a közbülső termékként keletkező 1- szubsztituált-he\ahidro-4H-azepin-4-on-3-, illetve-5-karbonsav-etilészter keveréket sav jelenlétében elszappanosítva és dekarboxüezve. Ennek a vegyületnek az infravörös színképében a karbonilcsoport vonala 1695-1700 cm~l-nél (metilénkloridban) és sóik színképében 1720 cm-nél (káliumbromidban) van. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 5-halogén- azepin- 4-on-okhoz a megfelelő (IV) általános képletű azepin-4-on-oknak jégecetben egyenértékű mennyiségű klórral, brómmal vagy jóddal való halogénezésével juthatunk. Az így keletkezett (II) általános képletű vegyületeket felhasználásuk előtt nem szükséges tovább tisztítani. A (VI) általános képletű 4- alkoxi-azepinek előállítására (IV) általános képletű azepin- 4-ont - melyben R, jelentése a fenti - ortohangyasavésztérrel reagáltatunk, majd az oldószert eltávolítjuk. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket egy 1-acil- 5-bróm- azepin-4-on- nak egy (III) általános képletű karbamiddal való reagáltatásával és a (VIII) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű 5- bróm- azepin-4-on-nak egy megfelelő aciltiokarbamiddal való reagáltatásával állíthatjuk elő. A (IX) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületekhez 5- bróm- azepino-4-on-nak olvadékban vagy etanolban forrási hó'mérsékleten egy megfelelő acilkarbamiddal való reagáltatásávaljuthatunk. Mint már említettük, az új (I) általános képletű azepinszármazékoknak és savaddiciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, amikor is a szubsztituensektől függően a vérnyomáscsökkentő, nyugtató, köhögéscsillapító és/ vagy antiflogisztikus hatás lép előtérbe. Azonkívül csekély a toxicitásuk. Nevezetesen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X kénatomot, R, a fentiek szerinti alkil-, allil- vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoportot és R, hidrogénatomot képvisel, különösen erős a vérnyomáscsökkentő hatásuk. Megjegyzendő, hogy azok a fent említett (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, adott esetben szubsztituált aralkilcsoportot képvisel, nem váltanak ki kezdeti vérnyomásnövekedést, és nyugtató hatásuk csekély. A vérnyomás-kísérleteket a-D-(*)-glukoklorózuretán narkozusban lévő macskákon végeztük, és ekkor a következő vegyületek különösen jó vérnyomáscsökkentő hatást mutattak: 2-amino-6-benzil-4,5,7,8-tetrahidro -6H- tiazolo [5,4-d]azepin, 2- amino- 6-(p- klórbenzil)- 4.5.7.8-tetrahidro- 6H- tiazolo I5.4-d|- azepin, 2- amino- 6- (m-brómbenzil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H tiazolo [5,4-d]-azepin, 2-amino- 6-( 4-metilbenzil)-4,5,7,8-tetrahidro- 6H- tiazolo |5.4.-d|-azepin, 2-amino- 6- (p-trifluormetilbenzil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo |5,4-d)azepin, 2-amino- 6-fm-triflurmetilbenzil)-4,5,7,8-tetrahidrö-6H- tiazolo J5,4-d]- azepin, 2- amino-6- (p-fluorbenzil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H- tiazolo [5,4-d]azepin. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatomot, R2 hidrogénatomot és R, alkil- vagy allilcsoportot képvisel, elsősorban antiflogisztikus, nyugtató és köhögéscsillapító hatásuk van, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X kénatomot és R, és R2 alkilcsoportot képvisel, különösen nyugtató hatásukkal tűnnek ki. Köhögéscsillapító hatásukat Engelhorn és Püshmann módszere [Arzneimittelforschung 13, 474 (1963)] szerint vizsgálva a következő vegyületek különösen hatásosaknak bizonyulnak: 2- amino-6-butil- 4,5,7,8-tetrahidro-6H- tiazolo [5,4-d]azepin, 2