162330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxialkil-5-fenil-1,3- dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on- származékok előállítására
' 3 162330 4 daságosan, nagy hozammal és igen tiszta állapotban állíthatók elő. A (II) általános képletű benzodiazepin-származékokat úgy állíthatjuk eló', hogy valamely (III) általános képletű 2-aminometil-indol-származékot - ahol Rj, R5, R 3 , R és n jelentése 5 a tent megadott - oxidálószerrel reagáltatunk, vagy valamely (IV) általános képletű benzot'enon-származékot - ahol R,, R2, R 3 , R és n jelentése a fent megaodtt - az (V) képletű oxazolidin- 2,5-dionnal reagáltatunk. Az (I) általános képletű 1-hidroxialkil-benzodiazepin-szár- 10 mazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű benzodiazepin-származékot vagy sóját olódszerben vagy oldószerelegyben, hidrolizáló reagens jelenlétében szelektíven hidrolizálunk. Oldószerként vizet vagy rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt, továbbá víz és szerves oldószer, így rövidszénláncú alkanol (pl. metanol, etanol. ' propanol és izopropanol), dioxán, etilénglikol, propilénglikol, etilénglikol-monometiléter, etilénglikol-monoetiléter. etilén- 20 glikol-monobutiléter, etilénglikol-dimetiléter, etilénglikol- dietiléter, dietilénglikol- (rövidszénláncú)- alkiléterek, dimetilszulfoxid vagy hasonló oldószer elegyét alkalmazhatjuk; Hidrolizáló reagensként pl. alkálifémhidroxidokat, így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot, alkáliföldfém- 28 hidroxidokat, így báriumhidroxidot és kalciumhidroxidot, alkálifémkarbonátokat, így nátriumkarbonátot és káliumkarbonátot, alkálifémalkoxidokat, így nátriummetoxidot és nátriumetoxidot, ásványi savakat, így sósavat, brómhidrogénsavat és jódhidrogénsavat, továbbá szerves savakat, így p- 30 toluolszulfonsavat, benzolszulfonsavat és hangyasavat használhatunk fel. A reakciót általában -5 C* és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R helyén karbonsavból levezethető acil-csoportot, pl. acetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyüle- 35 tekből indulunk ki, a hidrolízist eló'nyösen kis fölöslegben vett bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R helyén tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranil 40 -csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a hidrolízist célszerűen kis fölöslegben vett ásványi sav, pl. sósav jelenlétében szobahőmérsékleten vagy szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, vagy szerves sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében, a felhasznált 45 oldószer forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. A fenti eljárással előállított l-hidroxialkil-l,4-benzodiazepin- 2-on-származékokat savakkal, pl. ásványi savakkal, így sósavval, kénsawal, salétromsavval, foszforsawal vagy króm-savval, vagy szerves savakkal, így maleinsawal, fumársawal, 50 borostyánkó'sawal vagy ecetsavval reagáltatva savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A következőkben a (II) általános képletű benzodiazepinszármazékok előállítását ismertetjük. 55 Az egyik eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű benzodiazepin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű 2-aminometil-indol-származékokat vagy sóikat oxidálószerrel reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületek sói közül a hidrokloridokat, hidrobromidokat és so szulfátokat említjük meg.Oxidálószerként pl. ózont, hidrogénperoxidot, persavakat (így perhangyasavat, perecetsavat és perbenzoesavat), krómsavat, nátriumperjodátot, káliumpermanganátot vagy mangándioxidot alkalmazhatunk, azonban egyéb oxidaloszereket is felhasználhatunk. Az oxidációt gg célszerűen krómsawal vagy ózonnal végezzük. A reakció általában szobahőmérsékleten is könnyen végbemegy, a reakció szabályozása érdekében azonban az elegyet melegíthetjük vagy hűthetjük. A reakció hőmérséklete a felhasznált oxidálószertó'l függó'en is változik. A reakciót előnyösen oldószer 70 vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként az oxidálószertó'l függően pl. vizet, acetont, széntetrakloridot, ecetsavat, kénsavat vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az oxidálószert legalább sztöchiometrikus mennyiségben használjuk fel. -76 Ha az oxidációt ecetsav jelenlétében krómsawal végezzük, a reakcióelegyhez az ekvimoláris mennyiség 2-3-szorosának megfelelő mennyiségű krómsavat adunk, és a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 2-aminometil-indol- származékot oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxidálószert keverés közben adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. Ha oxidálószerként ózont alkalmazunk, a 2-aminometilindol- származékot oldószerben, pl. Wangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban vagy hasonló anyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oldatba vagy szuszpenzióba keverés közben, célszerűen szobahőmérsékleten ózon tartalmú oxigént vezetünk. A(II) általános képletű benzodiazepin-származék elkülö-' nítése során az elegyet adott esetben semlegesítjük, majd a terméket kivonjuk, és az oldatot bepároljuk. A fenti eljárással nyers terméket kapunk, amelyet kívánt esetben tovább tisztíthatunk. A (II) általános képletű vegyületek elkülönítésére nincs mindig szükség, egyes esetekben a hidrolízist magában a reakcióelegyben is végrehajthatjuk. , A (II) általános képletű benzodiazepin-származékokat úgy js előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű benzofenon- származékot oldószerbén, vagy oldószerelegyben az (V) képletű oxazolidin- 2,5-dionnal reagáltatunk. Oldószerként pl. kloroformot, széntetrakloridot, metilénkloridot, etilénkloridot, étert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizet, metanolt, etanolt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót rendszerint sav jelenlétében hajtjuk végre. Savként pl. sósavat, brómhidrogénsarat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavakat, bórtrifluoridotvagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A reakciót -25 C* és 120 C* közötti hőmérsékleten, eló'nyösen kb. 0 C* és kb. 30 C* közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót az említett hőmérséklethatárokon kívül eső hőmérsékleteken is végrehajthatjuk, ekkor azonban az eljárás kevésbbé előnyös. A legtöbb esetben a reakciót szobahőmérsékleten vagy szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A reakciót atmoszférikus nyomáson, vagy annál nagyobb vagy kisebb nyomás-értéken egyaránt végrehajthatjuk. A reakciót adott esetben közömbös gáz, pl. nitrogén vagy argon bevezetése közben végezzük. A kündulási anyagok mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, azonban a kiindulási anyagokat eló'nyösen szböchiometrikus arányban mérjük be, vagy az (V) képletű vegyületet kis fölöslegben alkalmazzuk. A fenti eljárás során kapott (II) általános képletű benzodiazepin-származékok elkülönítésére nincs szükség; a kapott termékeket megfelelő bázis vagy sav jelenlétében magában a reakcióelegyben (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. A (II) általános képletű benzodiazepin-származékokat savval, pl. ásványi savval, így sósavval, brómhidrogénsawal, kénsawal, salétromsavval vagy foszforsawal, vagy szerves savval, így maleinsawal, fumársawal, borostyánkó'sawal hangyasawal vagy ecetsavval képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 g l-(/3-acetoxietil)-2- aminometil- 3-fenil- 5-klór-indol 20 ml ecetsavval készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben 2 órán át ózon-oxigén elegyet vezetünk. A reakció elegyet jeges vízbe öntjük, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 20%-os vizes nátriumhidroxid- oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, prizmás, 158-160 C*-on olvadó 1-tó-2
