162327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon és -tion-származékok előállítására
162327 .* "Másrészt az (la) általános képletű 2(lH)-kinazolinon származékok foszforpentaszulfiddal történő reakcióval a megfelelő (Ib) általános képletű 2(lH)-kinazolintion származékokká alakíthatók át. A (IV) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános 5 (képletű indol származéknak, ahol D, n, R,, R2 ésR 4 a fenti jelentésű és R5 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karboxi-, karbamoil- vagy ciáncsoport, oxidálószerrel történő reagáltatásával, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületnek, ahol D, n, R,, R2, R-4 és R 5 a fenti jelentésű, a hidrolízisével, 10 továbbá szükség esetén a kapott (IVa) általános képletű vegyületnek, ahol R,, R2 , R 4 , D és na fenti jelentésű ammóniával történő kezelésével (a (IVb) általános képletű vegyületek, ahol D, n, R,, R2 és R 4 a fenti jelentésű, előállítása esetén) kapuk meg. 16 A (VIII) általános képletű indol származékok oxidációjában használt oxidálószerek, pl. az ózon, hidrogénperoxid, persavak (pl. perhangyasav, perecetsav és perbenzoésav), krómsav, káliumpermanganát stb. Előnyös oxidálószerek a krómsav vagy az ózon. Az oxidációs reakciót előnyösen 20 oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében hajtjuk végre. Az»<^ oldószer kiválasztása az alkalmazott oxidálószertől függ, és az pl. víz, aceton, széntetraklorid, ecetsav, kénsav lehet. A* oxidálószert sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet az oxidálószertől függőéi) M változik. A (IX) általános képletű vegyületek hidrolízise hidrolizálószer jelenlétében játszódik le. Hjdrolizálószerként például ásványi savakat, pl. sósavat ós pl. sósavat és kénsavat, 30 alkálifémhidroxidot, pl. nátriumhidroxidot és káliumhidroxidot, alkáliföldfémhidroxidot, pl. kalciumhidroxidot és báriumhidroxidot, alkálifémkarbonátot, pl. nátriumkarbonátot és káliumkarbonátot, valamint ammóniavegyületet, pl. ammoniumhidroxidot alkalmazunk. A hidrolízist oldószerben vagy 36 oldószerkeverékben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek pl. a víz, metanol, etanol, aceton, dimetilszulfoxid stb. és azok keverékei. A (IVb) általános képletű vegyület a (XI) általános képletű benzonitril származék, ahol R,, R2, R 4 és n a fenti jelentésű, 40 D - M képletű vegyülettel, ahol D a fenti jelentésű és M LÍ,-MgBr, -MgCl, vagy Mgl, történő kezelésével is megkapható a 26457/69. sz. japán közzétételi irat szerinti módon. Az (I) általános képletű kinazolin származékok előállí- 46 tásának másik módszere a (IVb) általános képletű vegyület reagáltatása foszgennel és szükség esetén a kapott (la) általános képletű termékek kezelése foszforpentaszulfiddal. A (IVb) általános képletű vegyület reakcióját ekvimoláris mennyiségű vagy annál több foszgennel inert oldószer, pl. 50 éter, benzol, kloroform, toluol, dioxán stb. jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen savmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas savmegkötő szerek például a tercier szerves bázisok, pl. trietilamin, tributilamin, piridin vagy N-metilpiperidin; alkálifémhidroxidok, pl. nátrium- 66 hidroxid vagy káliumhidroxid és az alkálifémkarbonátok, pl. nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát. Az (I) általános képletű kinazolin származékok előállításának további módszere az, hogy a (IVa) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű trihalogénecetsawal, ahol 60 X,, X2 és X 3 halogénatomok vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű trihalogénacetamid származékot, ahol R,, R2, R 4 , D, n, X,, X2, és X 3 a fenti jelentésű, ammóniával reagáltatjuk. A trihalogénecetsav reakcióképes származékaiként savhalo- 66 genideket, anhidrideket vagy észtereket alkalmazhatunk. A reakció inert oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtható végre kondenzálószerrel vagy annak alkalmazása nélkül. A használt oldószert a trihalogénecetsavnak vagy az alkalmazott reakcióképes származékának megfelelően választjuk megj 70 Ennek megfelelően előnyösen a két kiindulási anyaggal szemben inert oldószert alkalmazhatunk. Alkalmas inert okkjszerek pl. a benzol, toluol, xilol, éter, tetrahidrofurán^ metilénklorid, kloroform stb. Amennyiben a trihalogén-•' ecetsav származék vagy az alkalmazott kondenzálószer folya- 76 dék, a reakciót oldószer nélkül hajtjuk végre. Savhalogenidek , esetében a reakció végrehajtását előnyösen kondenzálószer jelenlétében végezzük, amely pl. szervetlen lúg, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát és káliumkarbonát, vagy szerves bázis, pl. piridin, trietilamin stb. lehet. A (IVa) általános képletű vegyület feleslegét is bázisként használjuk. Szabad trihalogénecetsav alkalmazása esetén különösen alkalmas kondenzálószerek a diciklohexilkarbodümid, N-ciklohexil-N'-morfolinetilkarbodiimid vagy foszfortriklorid. Az így kapott (V) általános képletű trihalogénecetsav származék ammóniával történő reakcióját oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra oldószerként az alkoholok , alkalmasak, pl. metanol, etanol, izopropilalkohol, tercier butilalkohol stb. Dimetilszulfoxid is előnyösen alkalmazható. Az ammóniát sztöchiometrikus mennyiségben vagy .feleslegben alkalmazzuk, és a reakciókeverékhez gázalakban, [alkoholos vagy folyékony ammónia alakjában vagy a reakció során ammóniát képező ammóniumsó (pl. ammóniumacetát vagy ammóniumformiát) alakjában adagoljuk. Általában a reakció szobahőmérsékleten játszódik le, de szükség esetén a reakciósebesség szabályozására annál magasabb vagy ala«onvabb is lehet. ;Az (I) általános képletű kinazolin származékok előállításának további módszere szerint valamely (VI) általános Jktpletű l-szut>szütuálallan kinazolin származékot, ahol R,, |k,,D ésWa fenti jelentésű, valamely (VII) általános képletű reakcióképes észterrel, ahol R, éi n a fenti jelentésű, reagáltatunk. Reakcióképes észterként halogénhidrogénsav • észtereket, pl. kloridokat, bromidokat é5 jodidokat, valamint szulfonsavésztereket, pL metánszulfonátot, p-toluolszulfonátot, (3-naftalinszulfonátot és triklórmetánszulfonátot alkalmazunk. A reakció valamely (VI) általános képletű vegyületnek valamely (VII) általános képletű vegyület reakcióképes észterével történő reakciójával hajtható végre alkalikus szer jelenlétében vagy a (VI) általános képletű vegyület alkalikus, szerrel történő reakciójával fémsó képzésére, majd a kapott fémsónak a (VII) általános képletű vegyület reakcióképes észterével történő reagáltatásával. Alkalikus szerként alkálifémhidrideket, pl. nátriumhidridet vagy litiumhidridet, alkálifémhidroxidokat, pl. káliumhidroxidot, alkálifémamidokat, pl. nátriumamidot, káliumamidot vagy litiumamidot alkilalkálifémvegyületeket, pl. butillitiumot, fenilalkáhfém-> vegyületeket, pl. fenillitiumot. alkálifémalkoholátokat, pl.' nátriummetilátot, nátriumetilátot, kálium tercier-butoxidot stb. alkalmazunk. A reakció általában szerves oldószerben; vagy oldószerkeverékben hajtható végre. Alkalmas oldószerek" a benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, defeniléter, dimetilszulfoxid, metiletilketon, N- metilpirrolidon stb. és azok keverékei. A reakció szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajtható végre. A reakció gyakran a (XII) általános képletű kinazolin származékok, ahol D, n, R,, Rs, R 4 és W a fenti jelentésű, keletkezésével jár együtt. A kívánt (I) általános képletű kinazolin származékoknak a (XII) általános képletű kinazolin származékoktól való elválasztása a szokásos módon, pl. kromatográfiával hajtható végre. Ha a (VI) általános képletű 1-szubsztituálatlan kinazolint, ahol W, kénatom, a (VII) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reagáltatjuk, a kapott termék főleg a (XII) általános képletű kinazolin származék. A fenti eljárásokkal például a következő kinazolin származékokat kapjuk: T-ciklopropilmetil- 4-fenil- 2(1H)- kinazolinon 1-ciklopropilmetil- 4-fenil- 5-klór- 2(1H)- kinazolinon 2
