162311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anyarozsalkaloid-származékok előállítására
162311 sokat 4 ízben 500-500 ml 8:2 arányú metilénklorid-metanol eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal csontszén jelenlétében megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Etil-acetátból átkristályosítva az ergonorkornint kapjuk. Olvadáspontja 175-177° \a\2 ° = -75* (c = 1,5, piridinben). 3. példa 1-Metil-ergonorkornin (1-metil-2' 0-izopropil-5- a-n-propil-ergopeptin) 0.49 g fémnátriumnak 100 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatába keverés közben 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 2 ml vízmentes etanol és 2,5 ml vízmentes éter elegyét, miközben a kezdetben sötétkék oldat elszíntelenedik. Ezután 1,31 g száraz ergonorkornint adunk hozzá, 5 percig, teljes oldódásig keverjük, és -40*-on 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 2 ml vízmentes éterben 1,65 g metiljodidot. Ugyanezen a hó'mérsékleten való félórás keverés Után a víztiszta oldatot óvatosan felmelegítjük, és az ammóniát vákuumban elszivatjuk. A sárga maradékot 50 ml metilénkloridnak és 50 ml tömény vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatnak a keverékében feloldjuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 30%-os nátriumklorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, az oldószert 50*-on ledesztilláljuk, és a maradékot etilacetátban feloldjuk, és kikristályosítjuk. Vékonyrétegkro matográfiailag tiszta 1-metil- ergonorkornint kapunk. Olv», dáspontja 223'. |a]20 = -88° (c = 1,1, piridinben). Az 1. példában leírt kísérletben a végtermék kitermelése 68%, a 2. példában 89% és a 3. példában 95%. A kündulási anyagként használt (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-amino- 3,6- dioxo- 10b- hidroxi- 2-izopropil- 5- (propil-1) -oktahidro- 8H- oxazolo 13,2-aJ pirrolo [2,1-c) pirazin-hidrokloridot a következő' módon állítjuk eló': 'a) (3S, 8aS)-1,4-Dioxo-3-(propil-l)-oktahidropirrolo |l,2-a]-pirazin 24,9 g (0.1 mól) n-karbobenzoxi- L-prolint és 13,3 g (0,1 mól)frissen desztillált L-norvalin metilésztert feloldunk 100 ml etilacetátban, és 5-10*-on keverés közben hozzácsepegtetjük 22,6 g (0,11 mól) diciklohexilkarbodiimidnek 25 ml etilacetáttal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 40*-on keverjük, a kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szüredeket eló'ször n sósavval, majd n ammóniumhidroxiddal mossuk. Az etilacetátos oldat bepárlása után petrolétert adunk hozzá, és a kikristályosodott N-karbobenzoxi-L-prolil -L-norvalin- metilésztert szú'ró'n elválasztjuk. Olvadáspontja 98°' |a|?.2 = *8°, ecetsavban). 36,2 g (0,1 mól) N-karbobenzoxi- L-prolil- L-norvalinmetil-észtert feloldunk 400 ml metanolban, és 2 g 10',; palládiumot tartalmazó palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot 100 ml m-xilolban feloldjuk. Az oldathoz 40 mg benzoesavat adunk, kb. 20 ml oldószert ledesztillálunk, majd a reakciókeveréket 5 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. Az oldatot lehűlése után kristályosodni hagyjuk. Néhány nap múlva kb. 0*-on kristályos (3S,8aS) -1,4-dioxo- 3- (propil-1) -oktahidropirrolo 11.2-a) pirazint kapunk. Olvadáspontja 134* |<*J20 = -135« (+2*), c=l% etanolban. b) (2R,5S,10aS,10bS) -2- Karboxi- 3,6- dioxo- 10b-hidroxi-2- izopropil -5- (propil- 1) -oktahidro- 8H- oxazolo [3,2-a|pirrolo 12,1-c) pirazin. 78,4 g (400 mmól) (3S,8aS) -1,4- dioxo- 3-(propil-l) -oktahidro- pirrolo [1,2-a] pirazint féloldunk 200 ml dioxánban, az oldathoz 144 g N-etil- diizopropilamint és 120 g (400 mmól) d- 2-benziloxi- 2- izopropilmalonsavkloridmonoetilésztert adunk, és 3 óra hosszat keverés közben 70*-on melegítjük. A kapott sűrű tömeget feloldjuk 600 ml jégecetben és 25 g 10% palládiumot tartalmazó palládiumszén jelenlétében 50"-on és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeztével még 5 g katalizátort adunk hozzá, és tovább hidrogénezünk. A kata-5 lizátort kiszűrjük, a szüredeket 30*-on bepároljuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, n sósavval, majd n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és a szerves oldatot szárazra bepároljuk. A kapott (2R.5S, lOaS, lObS) -2-etoxikarbonü- 3,6- dioxo- 10b- hidroxi- 2- izopropil -5-1Q (propil-1) -oktahidro- 8H- oxazolo |3,2-a]pirrolo |2,l-c] pirazint feloldjuk 100 ml dioxán és 550 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében és 4 óra hosszat 25*-on tartjuk. 0*-ra való lehűtése után a 4 n kénsawal 7,5 pH-ra állítjuk be, térfogatának felére bepároljuk, etilacetáttal mossuk, a vizes lg fázist 4 n kénsawal 1 pH-ra megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Ezt az etilacetátos kivonatot nátriumszulfáttal megszárítjuk, szárazra bepároljuk, és a maradékot éterbó'l átkristályosítjuk. (2R, 5S, lOaS, lObS) -2- karboxi- 3,6-dioxo- 10b- hidroxi- 2- izopropil 5- (propil-1) oktahidro- 8H-20 oxazolo |3,2-a] pirrolo |2,l-c| pirazint kapunk. Olvadáspontja 152-153* (bomlik): |a|2° = *31° (c = 1, dimetilformamidban). c) (2R,5S,10aS,10bS) -2- Klorformü -3,6- dioxo- 10b-25 hidroxi- 2-izopropil -5- (propil-1) oktahidro-8H- oxazolo 11,2-a |-pirrolo |2,l-c|pirazin 27 g (130 mmól) foszforpentakloridot 320 ml vízmentes dietiléter és 320 ml petroléter elegyében szuszpendálunk, 60 percig 25*-on keverjük, 10*-ra hűtjük, 34 g (100 mmóL) JB ,.(2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-•2-izopropil-5- (propil-l-)-oktahidro- 8H-oxazolo [3,2-a| . pirrolo 12,1-c] pirazint adunk hozzá, és a szuszpenziót 4 óra hosszat 25*-on keverjük. Szűrés után a kristályos tömeget * éter és petroléter 1:1 arányú elegyével mossuk, és vákuumban 36 nedvesség kizárásával megszárítjuk. (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-klorformil- 3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil- 5-(propil-l)oktahidro-8H-oxazolo 13,2-a] pirrolo [2,1-eJ pirazint kapunk. Olvadáspontja: 115-117 * (bomlik): |a]2 D ° = »33* metilénkloridban. Mivel a vegyület bomlékony, a lehető 40 leggyorsabban felhasználjuk a következő' szintézislépéshez. Foszforpentabromidot használva halogénezó'szerként megfelelő (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- bromformil-3,6-dio\o iOb-hidroxi- 2-izopropil-5-(propil-l)- oktahidro-8H- oxazolo [3,2-a| pirrolo [2,1-c] pirazinhoz jutunk. 46 d) (2R, 5S, lOaS, lObS) -2- Benziloxikarbonilamino- 3,6 díoxo- 10b- hidroxi- 2-izopropil -5- (propil-1) oktahidro- 811 oxazolo |3,2-a] pirrolo12,1-c] pirazin 50 250 ml metilénklorid, 34 ml víz és 11,3 g (173 mmól) nátriumazid keverékéhez -5*-on nagyon erős keverés közbei: lassan 23,5 g (67 mmól) (2R,5S,10aS,10bS) -2- klorformii 3,6- dioxo- 10b- hidrox- 2- izopropil -5- (propil-1) oktahidro 8H- oxazolo [3,2-a] pirrolo |2,l-c] pirazint adunk, és még 6 55 percig keverjük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot 130 ml víz- és alkoholmentes kloroformban feloldjuk, 50 10,3 g (96 mmól) benzüalkoholt adunk hozzá, 90 percig visszafolyatással forraljuk, bepároljuk, és a kristályos maradékot dietiléterbó'l átkristályosítjuk. (2R, 5S, lOaS, lObS) -2- benziloxi- karbonilamino- 3,6- dioxo- 10b- hidroxi- 2-izopropil -5- (propil-1) oktahidro- 8H- oxazolo |3,2-a]-55 pirrolo |2.1-c| pirazint kapunk. Olvadáspontja 205-207*, 'D 39* (c = 1, piridinben). e) (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-Amino-3,6-dioxo- 10b-hidroxi-2- izopropil -5- (propil-1) oktahidro- 8H- oxazolo [3,2-a] 70 pirrolo 12,1-c] pirazin- hidroklorid 49,5 g (111 mmól) (2R, 5S, lOaS, lObS) -2- benziloxikarbonilamino- 3,6- dioxo- 10b- hidroxi- 2- izopropil -5-(propil-1) oktahidro- 8H- oxazolo (3,2-a| pirrolo [2,l-c| pirazint feloldunk 200 ml dimetilformamid és 500 ml dioxán 75 elegyében, hozzáadunk 34 ml 4 n dioxános hidrogénklorid. 3
