162311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anyarozsalkaloid-származékok előállítására
7 162311 8 "oldatot és 12 g 10% palládiumot tartalmazó palládiumszenet, és atmoszférikus nyomáson és szobahó'mérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeztével leszűrjük, a katalizátort metilénkloriddal mossuk, és a szüredéket szárazra bepároljuk. A maradákot 100 ml tetrahidrofuránból átkris- . tályosítva (2R, 5S, lOaS, lObS) -2- amino- 3,6- dioxo- 10bhidroxi- 2- izopropil- 5- (propil-1) oktahídro- 8H- oxazolo 13,2-a] pirrolo |2,l-cj pirazin- hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 142* (bomlik), |a||0 = *29*, (c = 2, trifluorecetsavban) 10 A b) lépésben kiindulási anyagként használt d- 2-benziloxi- 2-izopropilmalonsavklorid- monoetilésztert a következő módon állítjuk elő: a') 2-Benzüoxi-2-ízopropilmalonsav-dietilészter jg t 133 g (0,5 mól) 2- benziloximalonsav- dietüészterhez és 110 g (0,6 mól( diizopropilszulfáthoz 90 perc alatt keverés és enyhe hűtés közben (kb. 35-45°-on) hozzácsepegtetünk 15 g nátriumból és 300 ml vízmentes etanolból készült nátriumai- on koholát-oldatot. Ezután 2 óra hosszat 45*-on és 1 óra hosszat 60*-on keverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, jégecettel közömbösítjük, és 1,5 liter vizet adunk hozzá. A feldolgozás során több ízben éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat hígított vizes nátriumkarbonát- OR -oldattal, majd vízzel mossuk. Az éteres kivonatokat nátriumszulfáttal megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt sárga olajat 0,1 torr nyomáson és 200* fürdőhőmérsékleten desztillálással tisztítjuk. 30 b') 2- Benzüoxi- 2-izopropümalonsav- monoetileszter 924 g (3,0 mmól) 2- benzüoxi- 2-izopropümalonsavdietüésztert feloldunk 2400 ml etanolban, keverés közben 4400 ml (6,15 mmól) 1,4 n etanolos káliumhidroxid-oldatot 05 adunk hozzá, és a reakciókeveréket 16 óra hosszat 25°-on keverjük. 3000 g jég hozzáadása után kb. 120 ml tömény foszforsavval 8 pH-ra állítjuk be, és az etanolt 30-40*-on vákuumban eltávolítjuk. 3000 ml desztillált víz hozzáadása után kb. 180 ml 4 n nátriumhidroxiddal 8-9-re áüítjuk bea «, pH-t. Az így kapott halványsárga oldatot 3 ízben 1000-1000 ml éterrel extraháljuk, miközben az éteres kivonatot minden alkalommal 60-60 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal visszaextraháljuk, és az egyesített nátriumhidrogénkarbonátos kivonatokat a vizes oldathoz adjuk. A *$ lúgos vizes oldatot -5*-ra hűtjük, 3000 ml étert rétegezünk fölé, majd erős keverés közben 840 ml tömény foszforsavval lassan 2 pH-ra állítjuk he. A két fázist szétválasztjuk, és a vizes fázist még 2 ízben 600-600 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat addig mossuk 600-600 ml JQ vízzel (4-5-ízben), amíg a mosóvíz pH értéke 4 lesz, miközben a mosóvizet minden alkalommal 100-100 ml éterrel visszaextraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 2 ízben 600-600 ml 30^os nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, bepároljuk, és nagy- 55 vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. Sűrűn folyó, enyhén sárga olaj marad vissza, amely vékonyrétegkromatografálással (kovasavgélen), metanolt és 7:3 arányú kloroform-metanol elegyet használva kifejlesztésre, homogénnek bizonyul. n^O = a,4 988. 60 c') (R(*) -2- Benzüoxi- 2- izopropümalonsav- monoetileszter 15 liter fémnátrium felett tartott éterben oldott 2330 g (8,32 mól) racém 2- benzüoxi- 2-izopropümalonsav- mono- 65 etüészterhez erőteljes keverés és nedvesség kizárása közben 16 óra hosszat 50*-on nagyvákuumban szárított 1460 g (8,83' mól) 1- pszeudoefedrint adunk, 1 g, 1- pszeudoefedrinből és S(-) - 2- benzüoxi- 2- izopropümalonsav- monoetilészterből képzett diasztereomerrel beoltjuk, és 2 napig 0*-on állni 70 hagyjuk. Kristálykéreg képződik, a folyadékot leöntjük és > kristálykérget 1000 ml vízmentes éterrel mossuk. Az éteres oldathoz 3000 g jeget adunk, és nagyon erős keverés közben óvatosan tömény foszforsavval megsavanyítjuk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist még 3 ízben 1000-1000 ml -75 éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 5 ízben ' 2000-2000 ml vízzel mossuk, a mosóvizet minden alkalommal 500 ml éterrel extraháljuk, és a kivonatot az egyesített éteres fázisokhoz adjuk. Az utolsó mosóvíz pH-ja kb 4. legyen. Az éteres fázist 2000 ml 30%^os nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfáttal megszárítjuk, és az oldatot bepároljuk. Sűrűn folyó olajos maradékot kapunk, ezt 30*-on nagyvákuumban 16 óra hosszat rotációs elgőzölögte toben lassú forgás közben súlyállandóságig szárítjuk. A visszamaradt R(') -2- benzüoxi- 2-izopropümalonsav» morioetüészterben dúsított olajat 12 liter, fémnátrium fölött tartott éterben feloldjuk, és a nedvesség kizárásával erőteljes keverés közben 1127 g (6,81 mól) 16 óra hosszat 50*-on nagyvákuumban szárított d-pszeudoefedrint adunk hozzá. A feloldódás után (2-3 perc) és a d-pszeudoefedrinből és R(+) -2- benzüoxi- 2-izopropilmalonsavetüészterből képzett diasztereomerrel való beoltás után az oldatot 2 napig 0*-on áüni hagyjuk. A kristálykérget dekantáljuk, és a kristályos tömeget 5 ízben 1000-1000 ml vízmentes éterrel mossuk. Az így kapott R(*) -2- benzüoxi-2-izopropümalonsav- monoetüészterből és d-pszeudoefedrinbó'l áüó diasztereomert 5000 ml éterben szuszpendáljuk, keverés közben 3000 g jeget és 685 ml tömény foszforsavat adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3 ízben 1000-1000 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat 5 ízben 1000-1000 ml vízzel mossuk, és a mosóvizet minden alkalommal 300-300 ml éterrel visszamossuk. Az utolsó mosóvíz pH értéke 4. Az egyesített éteres oldatokat 1000 ml 30%-os nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, szárazra bepároljuk, és nagyvákuumban, lassú forgás közben rotációs elgőzölögtetó'ben megszárítjuk. A maradék vékonyrétegkromatogramja kovasavgélen kloroform és metanol 7:3 arányú elegyével kifejlesztve (előhívás káliumpermanganáttal) homogén. |a|2° = 8,2* (c = 5,0, etanolban). d') S(*) -2- Benzüoxi- 2- izopropümalonsavklorid- monoetileszter 981 g (3,5 mmól) R(+) -2- benzüoxi- 2-izopropümalonsavmonoetüésztert feloldunk 1500 ml metüénkloridban,-20*-ra hűtjük, 530 ml metüénkloridban oldott 560 ml (3,85 mmól) dimetüformamidot adunk hozzá, majd erőteljes keverő> közben hozzácsepegtetjük 328 ml (4,55 mmól) tionükloridnak 328 ml metUénkloriddal készült oldatát, a hűtőfűrdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket még 16 óra hosszat 25°-on keverjük. A metilénkloridot 30*-on vákuumban ledesztilláljuk, és a fürdó'hőmérsékletet 30*-ról 70*-ra emeljük. Amint a desztüláció befejeződik, nagyvákuumban még 3 óra hosszat 70° fürdőhőmérsékleten tovább folytatjuk a melegítést, miközben fehér színű, vízzel nagyon hevesen reagáló melléktermék szublimál Heterogén, sötétbarna keverék marad vissza, ezt éjszakán át -15*-on áüni hagyjuk. Sötét kristályos tömeg váük ki.-. A folyadékot nedvesség kizárásával leöntjük, és nedvesség kizárásával nagyvákuumban 2 ízben frakcionálás nélkül 140" fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk, amikor is egyik desztüláció sem tarthat tovább 3 óránál (desztillációs hőmérséklet 120*, 0,3 tormái és 105° 0,05 torrnál). Kissé sárgás folvadékot kapunk; n20 = 1,5008; |a|20 ^ 51,3* (c = 5,0, benzolban) D SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új anyarozsalkaloidszármazékok és savaddiciós sóik előállítására - .ebben a képletben R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent azzal jeüemezve, hogy a) a (II) képletű vegyület valamely savaddiciós sóját, előnyösen a (2R. 5S. lOaS. lObS) -2-amino- 3.6-dioxo- 10bhidroxi- 2- izopropil -5- (propü-1) oktahidro- 8H- oxazolo (3,2-aj pirrolo (2,1-c) pirazin-hidrokloridot, iners oldószerben vagy oldószerelegyben bázisos kondenzálószer jelenlétében valamely (III) általános képletű sav - ebben a képletben R, a fenti jelentésű - reakcióképes, funkciós származékával kondenzáljuk, és az így kapott terméket adott esetben valamelv 4
