162311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anyarozsalkaloid-származékok előállítására
3 162311 4 Az (I) általános képletű vegyületek'napi adagja nagyobb emlősállatok részére 1-15 mg. Az új vegyületek gyógyszerként magukban vagy perorálisan, enterálisan vagy parenterálMn beadható gyógy-5 szerformákban alkalmazhatók. A Helv. Chim. Acta 26, 1570-1601 (1943) oldalain található cikk ismerteti az ergotoxin csoport 3 természetes alkaloidját, az ergokrisztint, ergokriptint és ergokornint. Az ^rgokornin abban különbözik az (I) általános képletű új 10 /vegyületektől, hogy a peptidrész 5'-helyzetében izopropilcsoportot tartalmaz. Az ergotoxin alkaloidoknak elsősorban perifériális adreno-Izimpatolitikus hatása van. A Pharm. J. 194, 605-613 (1965) oldalain azonkívül az ergokornin termékenység elleni If hatására utal, amit patkányok nidációgátlásából állapítottak meg. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati megvalósítását, anélkül, hogy azt korlátoznák. A hőmérsék let-adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nincsenek korri-20 gálva. Az (í) általános képletű vegyületeket más, már ismert anyarozsalkaloidokkal analóg módon neveztük el, vagy elnevezésüket a (IV) képlet alapvázából vezettük le. A (IV) képletű vegyületet ergopeptinnek nevezzük. Azoknak az (I) 26 általános képletű vegyületeknek a neve alá, amelyek képletében R,metilcsoportot jelent, az „1-metil" előtagot tesszük. ecetsav hozzáadásával oldatba vihetjük; ezután adunk hozzá 1,2 mól trifluorecetsavanhidridet, vagy mindkét reagáló anyagot egyszerre csepegtetjük hozzá valamely (III) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése a fenti iners oldószerrel készült szuszpenziójához. Ezenkívül a trifluorecetsav és a trifluorecetsavanhidrid hozzáadásának sorrendjét is felcserélhetjük. Minthogy a (III) általános képletű vegyületeknek trifluorecetsawal képzett vegyes anhidridjei nagyon bomlékonyak, közvetlenül oldatként dolgozzuk fel őket. A fenti vegyes anhidridek valamelyikének oldatához azonnal hozzáadjuk a II képletű vegyület valamely savaddiciós sóját, például hidrokloridját. Nagy feleslegű tercier szerves bázis hozzáadására -20 és -10 C* között a II képletű bázis felszabadul, és spontán reagál a fenti (ül) általános képletű' veevütetek valamelyikével. A bázis és a II képletű vegyület valamely savaddiciós sójának hozzáadási sorrendje fel is cserélhető Egy további végrehajtásmód szerint valamely (III) általános képletű sav •- ahol R, jelentése a fenti - kénsawal képzett vegyes anhidridjét használjuk, és a kondenzációt a (II) képletű vegyület valamely sawadiciós sójával iners oldószerben, például dimetilformamidban -10 és 0 C* között valamely tercier szerves bázis jelenlétében végezzük. Egy másik végrehajtásmód szerint valamely (Hl) általános képletű sav ahol R, jelentése a fenti - savklorid-hidroklc~ ridját használjuk, és a kondenzációt a (II) képletű vegyület valamely savaddiciós sójával iners oldószerben, valamely tercier szerves, vagy gyenge szervetlen bázis jelenlétében -10, és 0 C* között végezzük. Egy további végrehajtásmód szerint valamely (III) általános képletű sav - ahol R, jelentése a fenti - azidjait használjuk, és a kondenzációt a (II) képletű vegyület valamely savaddiciós sójával valamely tericer szerves bázis jelenlétében 0 C* és szobahőmérséklet között iners oldószerben végezzük. Egy további végrehajtásmód szerint a (II) képletű vegyület valamely savaddiciós sóját a (III) általános képletű vegyületek valamelyikével, ahol R, jelentése a fenti, iners oldószerben és valamely alifás monokarbonsav N-di- (rövidszénláncú)alkilcsoporttal szubsztituált savamidja és valamely klórozó vagy brómozószer, valamint valamely savmegkötó'szer jelenlétében reagáltatjuk. A találmány értelmében az (la) képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy az (Ib) képletű vegyületet valamely bázikus kondenzálószer, például valamely alkálialkoholát vagy valamely alkáliamid jelenlétében metilezzük, és az így kapott metilezett terméket adott esetben valamely savaddiciós sójává alakítjuk át. A találmány szerinti metilezés egyik előnyös végrehajtásmódja szerint valamely rövidszénláncú alifás alkohol, például etanol, cseppfolyós ammóniás oldatához részletekben fémnátriumot vagy -káliumot adunk, és megvárjuk az oldat elszíneződését. Az így kapott fémalkoholát oldathoz kb. -40 C*-on alapos keverés közben hozzáadjuk az (Ib) képletű vegyületet és annak feloldódása után a metiljodidot, az ammóniát vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vizes alkálikarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, és a metilénkloridot eltávolítjuk. Ebben a reakcióban 1 mól (Ib) képletű vegyületre előnyösen kb. 5 mól alkálialkoholátot és kb. azonos feleslegű metiljodidot használunk. Az (I) általános képletű új anyarozsalkaloidok a sárgatest képző hormon (prolaktin) kiválasztására hatnak olymódon, hogy azt vagy gátolják, vagy fokozzák, anélkül, hogy lényeges hatást gyakorolnának a vérkeringésre vagy a központi idegrendszerre. A prolaktin-kiválasztás specifikus befolyásolását nagyobb vagy gazdaságilag fontos emlősállatok tejelválasztásának és a prolaktintól függő egyéb fiziológiai vagy patológiai folyamatoknak az irányítására (vagy szabályozására) lehet felhasználni Az ergonorkornin prolaktingátló hatása a patkányok álterhességének gátlásában, valamint a házinyulak tejelválasztásának gátlásában nyilvánul meg. Az 1- metilergo-' norkornin prolaktint fokozó hatása a patkányok álterhességének kiválasztásában mutatkozik. Ezekre a hatásokra 0,1-3 mg/kg adagok alkalmazására van szükség. /. példa Ergonorkornin (2'/3-izopropil -5'a -n- propil ergopeptin) 2. példa Ergonorkornin (2' /J-izoprdpil 5' o-n-propil-ergopeptin) 37,2 g (115 mmól) d-lizergsavklorid- hidrokloridot és 20,8 g (60 mmól) (2R,5S,10aS,10bS) -2-amino- 3,6- dioxo- 10bhidroxi-2-izopropil-5-prppil-oktahidro-8Hoxazolo[3,2-alpirrolo |2,l-c| pirazin-hidrokloridot 300 ml dimetüi'ormamidban szuszpendálunk, és -10*-on keverjük. 15 perc alatt 11,5 ml vízmentes piridint csepegtetünk hozzá, miközben a szuszpenzió lassanként oldattá változik. Még 90 percig 25°-on keverjük. 60 ml 4 n nátriumkarbonát-oldat hozzáadása után csökkentett nyomáson 30°-on szárazra bepároljuk, a maradékot 1000 ml 8:2 arányú metilénklorid-metanol elegyből és 200 ml 4 n nátriumkarbonát-oldatból álló keverékben oldjuk. A szerves fázist 3 ízben 200-200 ml 4 n 'nátriumkarbonát-oldattal mossuk, az egyesített vizes fází-10 If 20 26 30 36 40 45 50 55 60 as 70 2,68 g (10mmól)40%d-lizergsavból,40%6-metil-A, .°-38 ergolén- 8-karbonsavból és 20% izolizergsavból álló vízmentes keveréket 25 ml vízmentes dimetilformamidban 2,28 g (20 mmól) trifluorecetsav hozzáadásával feloldunk, és az oldatot keverés közben -10*-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegteti ük 12 ml vízmentes acetonitril és 2,52 g 40 (12 mmól) trifluorecetsavanhidrid keverékét, és az oldatot még 10 percig keverjük. Ezután erős hűtés közben 1,73 g (5 mmól) (2R,5S, lOaS, lObS) -2- amino- 3,6- dioxo- 10bhidroxi- 2-izopropil- 5-( propil- 1) -oktahidro- 8H -oxazoló 13,2-a] pirrolo |2,l-c] pirazin-hidrokloridot és 12 ml piridint 45 adunk hozzá, és a reakciókeveréket még 1 óra hosszat -10 és 0° között keverjük. A feldolgozáshoz 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 100 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal jól összerázzuk. A vizes fázist még 3 ízben "100-100 ml «íetilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 60 nátriumszulfáttal megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Etilacetátból átkristályosítva az ergonorkornint kapjuk. Olvadáspontja 175-177°. |<*|^0 =-75° (c = 1,5, piridinben). 55 2
