162311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anyarozsalkaloid-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja 1970. VI. 19. (SA-2105) Elsőbbsége: Svájc, 1969. VI. 20. (9462/69) Közzététel napja 1972. VIII. 28. Megjelent: 1974. X. 10. 1*2311 Nemzatkózi outilyozir C 07 d 99/04 Feltalálóik) dr. Guttmann Stephan vegyész, AUschwil, dr. Huguenin René vegyész, Reinach/Bl., Svájc. Tulajdonos: Sandoz AG., Basel, Svájc. Eljárás anyarozsalkaloid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új anyarozsalkaloid-származékok és savaddiciós sóik. valamint n ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények eló'állítására. Ebben a képletben R, hidrogénatomot vagy metücsoportot jelent. 5 A találmány értelmében a) az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik úgy állíthatók elő, hogy a (II) képletű vegyület sóit, például (2R, 5S, lOaS, lObS)- 2-amino- 3,6- dioxo- 10b- hidroxi- 2-izopropil -5- (propil-1) -oktahirdo- 8H- oxazolo |3,2- a] 10 pirrolo |2,l-c| pirazin- hidrokloridot, iners oldószerben, illetve oldószerelegyben bázikus kondenzálószer jelenlétében (III) általános képletű savak - ebben a képletben R, a fenti jelentésű - reakcióképes, funkcionális származékaival kondenzáljuk, és az így kapott (1) általános képletű vegyületeket 15 adott esetben savaddiciós sóikká alakítjuk át, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb esetét képező • (la) képletű vegyület eló'állítására az (Ib) képletű vegyületet erős bázis jelenlétében iners oldószerben vagy oldószerelegyben metilezzük, és az így kapott (la) képletű vegyületet adott 20 esetben valamely savaddiciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti a) kondenzációnál a (III) általános képletű savak - ebben a képletben R, a fenti jelentésű -reakcióképes, funkconális származékaiként trifluorecetsawal vagy kensawal alkotott vegyes anhidridjeiket, savklorid-hid- 25 rokloridjaikat vagy azidjaikat használhatjuk. Hasonlóképpen felhasználható valamely N-di- (rövidszénláncú) -alkilszubsztituált karbonsavamid imidhalogenidjének addíciós terméke, például dimetilformamidból vagy dimetilacetamidból képezett imidhalogenid valamely savaddiciós terméke. 30 A (II) képletű vegyületet savaddiciós sói alakjában alkalmazzuk. Sóképző savként elsősorban sósavat használunk, de egyéb ásványi savak is számításba jönnek. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös végrehajtási módja abból áll, hogy valamely (III) általános képletű 35 vegyületet - ebben a képletben R, a fenti jelentésű trifluorecetsav jelenlétében iners oldószerben vagy oldószerelegyben -20 és -10 C° között trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk, és a trifluorecetsav és valamely (III) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése a fenti, így kapott vegyes anhidridjét iners szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, tercier szerves bázis, például piridin vagy homológjai jelenlétében -20 és -10 C* között a (II) képletű vegyület sójával reagáltatjuk, majd a reakció keveréket még rövid ideig -10 és 0 C* között reagálni hagyjuk. Egy másik előnyös végrehajtási mód szerint valamely (III) általános képletű vegyületek, ahol R, jelentése a fenti, izomerjeinek keverékéből indulunk ki. Ez például lizergsav vagy 1- metillizergsav mellett izolizergsavat, illetve 1- metilizolizergsavat év 6- metil- A,9-ergolén- 8- karbonsavat, ill. 1 metil- 6-metil- A*.'-ergolén- 8-karbonsavat tartalmaz. Egy lizergsavból, izolizergsavból és 6-metil- A*.'-ergolén-8-karbonsavból álló keverékhez a Claviceps paspali Stevens et Hall NRRL 3080 gombatörzs szapprofita tenyésztésével közvetlenül hozzájuthatunk. Ez a keverék 150 C^-on vákuumban megszárítható, és célszerűen száraz alakban használható. A (III) általános képletű vegyületek, ahol R, jelentése a fenti, trifluorecetsawal alkotott vegyes anhidridjeinek előállításánál a kiindulási anyagok arányát úgy választjuk meg, hogy 1 mól száraz (III) általános képletű vegyületre 1-1,4 mól trifluorecetsavanhidrid és 2 mól trifluorecetsav jut. Iners szerves oldószerként vagy oldószerelegyként például acetonitril, dimetilformamid, dimetilacetamid, propionitril, N-metilpirrolidon, metilén-klorid vagy ezek elegyei használhatók« A vegyes anhidridek előállításánál a reagáló anyagok hozzáadásának rendje felcserélhető. így például valamely .(III) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése a fenti vízmentes alakban a fenti szerves oldószerek egyikében szuszpendálhatjuk, és 1-5 mól, előnyösen 2 mól trifluor 162311