162310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anyarozspeptidalkaloidok előállítására
162310 ergotaminint és 203* olvadáspontú (bomlik) világosbarna, fénylő ergotaminszulfátot kapunk. Az ergotaminint az 1. példában leírt módon ergotaminszulfáttá alakítjuk át. 6 3. példa Ergosztin Ergosztint a 2. példában leírt eljárással, 40% 6-metil-A* .*ergolén-8-karbonsav, 40% lizergsav és 20% izolizergsav 10,7 g io (40 mmól) vízmentes keverékéből, 9,12 g (80 mmól) triflaorecetsavnak, 10,08 g (48 mmól) trifluorecetsavanhidridnek és 11,12 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS>2-amino-2-etil-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidroklorid. 2 dioxánnak a felhasz- IB nálásával, kapunk. Olvadáspontja 174-175*. 4. példa Grgokrisztin 20 Ergokrisztint a 2. példában leírt eljárással, 40% 6-metil-A*.'-ergolén-8-karbonsav, 40% lizergsav és 20% izolizergsav 10,7 g (40 mmól) vízmentes keverékéből, 9,12 g (80 mmól) trifluorecetsavnak, 10,08 g (48 mmól) trifluorecetsavanhidridnek és 9,4 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino- 25 5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2- ' izopropil-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidroklorid. dirnetilformamidnak a felhasználásával, kapunk. Olvadáspontja 155-157* (bomlik). 5. példa 30 Ergovalin Ergovalint a 2. példában leírt eljárással, 40% 6-metil-A".'-ergoÍén-8-karbonsav, 40% lizergsav és 20% izolizergsav 3S 10,7 g (40 mmól) vízmentes keverékéből, 9,12 g (80 mmól) trifluorecetsavnak, 10,08 g (48 mmól) trifluorecetsavanhidridnek, és 6,4 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)- 2-amino-2-metil-5-izopropü-10b- hidroxi-3,6- dioxo-oktahidro- 8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridnak a fel- 40 használásával, kapunk. A 2-5. példákban leírt eljárásokkal analóg módon állítható elő ergokornin, ergokriptin és ergonin. ' 6. példa 46 9,10-Dihidroergotamin 2,05 g (7,5 mmól) 0,2 mólegyenérték vizet tartalmazó 9,10-dihidrolizergsavat 20 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk, majd 1,72 g (15 mmól) trifluorecetsav 50 hozzáadásával feloldjuk, és az oldatot keverés közben -10*-ra hűtjük. Ezután 2,10 g (10 mmól) trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, majd hozzáadunk 2,3 ml vízmentes piridint, és a reakciókeveréket -10*-on még 15 percig keverjük. Ezután -15*-ra hűtjük, 1,84 g (5 mmól) 56 (2R, 5 S, 1 OaS,10bS)-2-amino- 5-benzil-3,6 dioxolOb-hidroxi-2-metil- oktahidro-8H-oxazolo- [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot adunk hozzá, a keletkezett szuszpenzióhoz azonnal 10 ml vízmentes piridint csepegtetünk, és 1 órán át -10* és 0* között reagáltatjuk. A 60 reakciókeveréket jéggel hűtött 5%-os vizes ammóniába öntjük, és 3 x 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátriumszulfáton aktívszén jelenlétében megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban kíméletesen ledesztilláljuk. A hab alakjában kivált világos- 66 sárga nyers bázishoz 15 ml vizes acetont adunk, mire a 9,10-dihidroergotamin víz és kristályaceton tartalmú világossárga, fénylő prizmák alakjában válik ki. A kristályoldószert 80*-on nagyvákuumban végzett szárítással eltávolítjuk, és vékonyrétegkromatográfiailag tiszta 9,10-dihidroergotamint 70 kapunk 235* olvadásponttal (bomlik), [a]2>° = -63* (c » 0,5, . pixidinben). Az anyalúgból, azt 50-szeres mennyiségű I aktivitású aluminiumoxidon kromatografálva 0,5% metanolt tartalmazó metilénklorid eluenssel még további 9,10-dihidro' ergotamin eluálhatő. 76 7. pétck Ergosztin 10,75 g (37,5 mmól) d-lizergsav-monohidrátot 500 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben -20*-ra hűtjük. Ezután gyorsan hozzácsepegtetünk 15,8 g (75 mmól) trifluorecetsavanhidridet, a kapott víztiszta oldatot még 5 percen át -20*-on keverjük, majd -15*-on 2 mól kristálydioxánt tartalmazó 13,9 g (25 mmól) (2R,5S,10aS,10bS>2-amino- 2-etil-5-benzil-3,6-dioxo- 10bhidroxi- oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazinhidrokloridot adunk hozzá. Ezután hozzácsepegtetünk 50 ml vízmentes piridint olymódon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -10*-ot, és a keletkezett víztiszta oldatot 1 órán át -10* és 0* között tartjuk. Feldolgozására a reakciókeveréket 1 liter metilénkloridba öntjük, 300 ml 2 n nátriumkarbonát oldatot rétegezünk rá, összerázzuk, majd még 3 ízben 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist aktívszén hozzáadásával nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban kíméletesen ledesztilláljuk. Az így kapott sárgásbarna habot 15-szörös mennyiségű I aktivitású aluminiumoxidon metilénklorid kifejlesztőszerrel kromatografáljuk. Metilénklorid eluenssel ergosztin és ergosztinin keverékét kapjuk, az elúátumot bepároljuk, a maradékot kevés jégecet hozzáadásával etanolban oldjuk, és az elméleti mennyiségnél valamivel több maleinsavat' adunk hozzá. Szobahőmérsékleten való 3 napi állás után a reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, szűrjük, és így fehéres, kristályos ergo sztinbimale inát ot kapunk 174-175* olvadásponttal (bomlik), M" = »87* (c= 1, víz-etanol 1:1 elegyben).A szüredéket szárazra bepároljuk, metilénkloriddal és 2 n nátriumkarbonát oldattal extraháljuk, a szerves fázis szárítása és bepárlása után a nyers bázist 30-szoros mennyiségű I aktivitású aluminiumoxidon kromatografáljuk, és metilénkloriddal eluálva még további ergosztint kapunk sárgás hab alakjában. Ezt a fentivel analóg módon bimaleináttá alakítjuk át. 8. példa 9,10— Dihidroergokrisztin 0,3 mólegyenérték vizet tartalmazó 9,10-dihidrolizergsavból 8,2 g-ot (30 mmólt) 200 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenziót -15*-ra hűtjük, és keverés közben 8,4 g (40 mmól) trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, mire a szuszpenzióból homogén oldat lesz. Ezután 9,4 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS) -2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b- hidroxi-2- izopropil-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,l-c]-pirazin-hidrokloridot adunk hozzá, -15*-on addig keverjük, amíg teljesen feloldódott, majd hozzáadunk 30 ml vízmentes piridint. A reakciokeveréket még 1 órán át -10* és 0* között keverjük, 20 ml vizet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml 8:2 arányú metilénklorid-metanol elegyben és 50 ml n sósavban oldjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2 ízben 50 ml n sósavval mossuk, az egyesített vizes fázist 4 ízben 50 ml 8:2 arányú metilénklorid- metanol eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázist 100 ml 4 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml forró acetonban oldjuk, és 0*-on kikristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 9,10-dihidroergokrisztint kapunk 182* olvadásponttal (bomlik); [a]*D ° = - 53* (c=l, piridinben). 9. példa 9,10-Oihidroergokriptin 4,1 g (15 mmól) 9,10-dihidrolizergsavat (0,3 mólegyenérték víztartalommal) 120 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, -15*-on keverés közben hozzácsepegtetünk 4,2 g (20 mmól) trifluorecetsavanhidridet, a keveréket 1 órán át -15*-on keverjük, majd 4,2 g (10 mmól) (2R,5S,10aS,10bS) -2-amino-3,6-dioxo-10b- hidroxi-2- izopropil-5-(2-metüproril.'. 3
