162310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anyarozspeptidalkaloidok előállítására

_ 3 -162310 4 adunk 1 mól trifluorecetsavanhidridet, de úgy is eljárhatunk, hogy mindkét anyagot egyidejűleg csepegtetjük a (III) általános képletű vegyületek iners oldószerrel készített szuszpenziójához. Ezenkívül megcserélhetjük a trifluorecetsav és a trifluorecetsavanhidrid hozzácsepegtetésének sorrendjét is. 5 Minthogy a (III) általános képletű vegyületek trifluorecetsawal alkotott vegyes anhidridjei igen bomlékonyak, közvetlenül oldatként kerülnek továbbfelhasználásra. A vegyes anhidrideknek ehhez az oldatához azután azonnal hozzáadunk egy (II) általános képletű vegyületet sója, például t0 hidrokloridja, alakjában, amikor is optimális hozam elérésére ajánlatos, hogy a (II) általános képletű vegyület sójának 1 móljára a (III) általános képletű vegyületek trifluorecetsawal alkotott vegyes anhidridjébó'l 1,3-2 mól essék. 15 Ezután a reakciókeverékhez -20 és -10 C* között nagy feleslegben egy tercier szerves bázist adva felszabadítjuk a (II) általános képletű bázist, ez azután spontán reagál a (III) általános képletű vegyületek trifluorecetsawal alkotott vegyes anhidridjével. A bázis és (II) általános képletű vegyület 20 sójának hozzáadási sorrendje megcserélhető. A reakció gyorsan befejeződik, de mégis előnyös a reakciókeveréket még 15-100 percig -15 és 0 <? között tartani. így az (I) általános képletű vegyületek gyakorlatilag 100% kihozatallal és olyan nagy tisztaságban állíthatók elő, hogy a t$ végtermék kromatografálással való tisztítására legtöbbször nincs szükség. ' A találmány szerinti eljárás egyik előnye egy lizergsav-sorba tartozó vegyület savklorid-hidrokloridjának az anya- . rozsalkaloidok bázikus peptidtéstének sójával iners szerv« 10 oldószerben és savmegkötősMr jelenlétében való reagáltatásával szemben abban áll, hogy így megkerülhető a lizergsav-sor savklorid-hidrokloridjának előállítása és elválasztása. A lizergsav-sor savklorid-hidrokloridjainak előállításakor 36 ugyanis nagy feleslegben kell tiszta foszfortrikloridot és foszforpentakloridot alkalmazni, és ezek megsemmisítése a reakció után nehéz feladat. Azonkívül a lizergsav-sor savklorid-hidrokloridjai rendkívüli higroszkóposságuk és bomlékonyságuk miatt ipari méretben nehezen kezelhetők. A 40 találmány szerinti eljárásban mindezek a hátrányok elmaradnak, azonkívül az anyarozspeptidalkaloidok szintézise egy lépéssel megrövidül. Különösen előnyösnek bizonyult a (III) általános képletű 45 vegyületek alkalmazása kiindulási anyagként lizergsav, izo- -lizergsavés 6-metil-A*.'-«rgolén-karbonsav keveréke alakjában. Ez a keverék közvetlenül előállítható a Claviceps paspali Stevens et Hall gombafaj NRRL 3080 törzsének szaprofita tenyésztésével. (Lásd a 153 131 lajstromszámú 59 magyar szabadalmi leírást). A fenti tényekből következik, hogy a találmány szerinti eljárás lehetőséget nyújt a farmakológiailag igen hatásos (I) általános képletű vegyületek, például az ergotamin és az ergotoxin csoportba tartozó alkaloidok előállítására 55 technikailag könnyen hozzáférhető és az eddigieknél lényegesen olcsóbb anyagokból kiindulva. Ennek eredménye a találmány szerinti eljárás termékei előállítási költségének jelentős csökkenése. 60 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű anyarozspeptidalkaloidoknak, mint ismeretes, értékes """ farmakológiai hatásaik vannak. Központi és perifériális hatásaik révén alkalmazásra találriak a belgyógyászatban, nőgyógyászatban és ideggyógyászatban. (Lásd például:. 66 Issekutz Béla: „Gyógyszertan", Budapest 1959, 425-429.' oldal). • , A technika állását a 2 736 728 számú amerikai szabadalmi leírás képviseli. Az ismerteti a lizergsav és trifluorecetsav vegyes anhidridjének előállítását és átalakítását egy aminnal 70 egyszerű lizergsavamidokká, például erginné, ergobazinná. A következő példákban ismertetjük az eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk, meg, korrigáltan. T% • • 1. példa Ergotamin és ergotaminin 3,72 g (13 mmól) d-liiergsav-monohidrátot 20 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben -20*-ra hűtjük. Ezután 5,46 g (26 mmól) trifluorecetsavanhidridnek 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá olymódon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -20* fölé. 10 perc keverés után -20*-on 3,68 g (10 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi- 2-metil-oktahidro-8H- oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot adunk a víztiszta oldathoz, és a kapott szuszpenzióhoz azonnal 20 ml vízmentes piridint csepegtetünk olymódon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -10* fölé. -10* és 0* között 1 órán át végzett keverés után a reakciókeveréket 500 ml metilénkloridba öntjük, 100 ml 2 n nátriumkarbonát oldatot rétegezünk rá, és összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, még 4 ízben 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 50 ml 2 n nátriumkarbonát oldattal mossuk, majd 20 g nátriumszulfáton 2 g aktívszén jelenlétében keverés közben szárítjuk. Az oldószert 15 torr nyomáson ledesztilláljuk, a piridin nyomokat 2 ízben 200 ml toluol hozzáadásával és ezt követő ledesztillálásával eltávolítva. A világossárgás porként kiváló maradékot 50 ml metanolban kikristályosítjuk, és így 236-237* olvadáspontú (bomlik) tiszta kristályos ergotaminint kapunkba]?" = »375* (c= 0,5, kloroformban). Az anyalúgot szárazra pároljuk, és az ergotamint 40 ml metanol és 7 ml jégecet elegyében oldva kevés metanolban oldott 0,25 g kénsav hozzáadásával rosszul oldódó szulfátként kikristályosítjuk. Hűtőszekrényben való 2 órai állás után 201-203* olvadáspontú barna, fénylő kristályokból álló terméket kapunk, ezt 5%-os vizes ammóniával és kloroformmal kirázzuk, nátriumszulfáton aktívszén jelenlétében megszárítjuk, metanolban oldott elméleti mennyiségű d-borkősavat adunk hozzá, majd bepároljuk, mire minden további tisztítás nélkül közvetlenül csaknem tiszta fehér ergotamintartarátot kapunk. Az ergotaminszulfát- kristályosítás anyalúgját vákuumban bepároljuk, és - a fentiekben leírt módon - bázissá feldolgozzuk. Az anyagot 30-szoros mennyiségű I aktivitású aluminiumoxidon kromatografálva metilénklorid eluenssel még további tiszta ergotaminin és 0,5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal további ergotamin nyerhető ki. Az ergotaminin kétszeres mennyiségű jégecetben oldva és tízszeres mennyiségű metanolban oldott elméleti mennyiségű kénsav hozzáadásával szobahőmérsékleten egyszerűen állni hagyva ergotaminszulfáttá alakítható át; ezáltal a tiszta ergotamintartarát kihozatala megnő. 2. példa Ergotamin és ergotaminin 40% 6-metil-A*.'-ergolén-8-karbonsav, 40% lizergsav és 20% izolizergsav vízmentes keverékéből 10.7 g-ot (40 mm ólt) 40 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk, és 9,12 g (80 mmól) trifluorecetsav hozzáadásával keverés közben feloldjuk. Az oldatot -20*-ra hűtjük, hozzácsepegtetjük 10,08 g (48 mmól) trifluorecetsavanhidridnek 40 ml .vízmentes acetonitrillel készült oldatát olymódon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -15*-ot, majd 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 7,36 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS>2-amino-5-benzil-3,6-dioxo- lOb-hidroxi-2-metil- oktahidro-8H-oxazolo- [3,2-a] pirrolo |2,l-c] pirazin-hidrokloridot adunk hozzá, majd gyorsan 40 ml vízmentes piridint csepegtetünk hozzá olymódon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -10*-ot. A reakció -10* és 0* között 1,5 órát keverve befejeződik. A reakciókeveréket 1 liter metilénkloridba öntjük, 200 ml 2 n nátriumkarbonát o|dattal kirázzuk ' , és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Ilymódon 234* olvadáspontú (bomlik) fehéres