162295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztáno [16 béta,17 béta-b] pirrolidin-származékok előállítására
7 162295 8 "" 500 mg fenti acetöxPszármazékot 7,5 ml metanolban oldunk, az oldathoz 2,5 ml n , irtitriumhidroxidoldatot adunk élszappanosítás céljából az elegyet 35 percig forraljuk visszafolyató hűtó' alkalmazásával. Ezután szűrünk és ä szűrlethez 3 ml n sósavoldat és 2 ml víz elegyét adjuk, amikoris színtelen pikkelyes kristályok alakjában kikristályosodik a 3/5-hidroxi- l'l Í(S)- metü-7-karboxi-propil| -4'(R)-metil-5'- oxo-androszt-5-eno [160,17/5-b] pirrolidin. A kristályosodás befejeződése után a terméket leszivatással szűrjük, savmentesre mossuk és megszárítjuk. Hozam 86%; op. 205-213 C° '[oiiy = -51,2° (metanolban). 20 g fenti módon kapott hidroxi-vegyületet 1 liter abszolút tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben, 25 perc alatt hozzáadagoljuk 20 g litiumaluminiumhidrid 500 ml. abszolút tetrahidrofuránnal készített és visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt oldatához. Az elegyet további 4 óra hosszat forraljuk, majd kb. 700 ml tetrahidrofuránt ledesztillálunk, a maradékot lehűtjük szobahőmérsékletre és a litiumaluminiumhidrid feleslegét víz hozzáadásával elbontjuk. Az eközben kivált hidroxid-csapadékot leszivatással kiszűrjük és a szűrletet vákuumbiti bepároljuk szárazra. A maradék 30-hidroxi-l'" 10(S) VmetM-8-hidroxi-butil]-4'(R)-metilandroszt- 5-eno (160,17(i-b) pirrolidin, amelyet színtelen, amorf termék alakjában kapunk csaknem mennyiségi hozammal. Metanolból vagy metanol és víz elegyéből történő "átkristályosítással tisztítható ez a termék; op. 138-141 C°; ' loi|2 J| = -39,8° (metanolban). Ugyanilyen eredményhez jutunk, ha közvetlenül a 3í-acetoxi- 1'- [0(S) -metil- y- karboxi- -propil] -4'(R)-meti-5 ,-oxo-androszt-5-eno ll6(5,17(J-b| pirrolidin vegyületet vetjük alá a fenti reakciónak. 4. példa 2,3 g krómtrioxidot 36 ml abszolút piridinben szuszpendálunk és az így kapott komplexhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,15 g szolanid-5,22(23)-dién-3(3-olt. Az oxidáció már az első részletek hozzáadása után megkezdődik, ami a reakcióelegy sötét színeződéséből ismerhető fel. A reakcióelegy hőmérsékletét legfeljebb 25 C°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet még 5 óra hosszat tovább keverjük. Ezután 4,1 g nátriumhidrogénszulfitot adunk hozzá és 310 ml 2 n sósavoldattal hűtés közben megsavany-ítjuk. Ennek során redukálódik a krómtrioxid feleslege és az oxidáció útján kapott 3(3-hidroxi-l'lt/J(S)-metil- 7-karboxi-propil|-4'(R)-metil- 5'-oxo-androszt-5-eno 116(3,17|3-b| pirrolidin kicsapódik az oldatból. Ezt a terméket leszivatással szűrjük, vízzel savmentesre mossuk és megszárítjuk. Ilymódon kristályos alakban kapjuk a fenti terméket 67%-os termelési hányaddal; op. 205-213 C°' [al'n5 * -51,2° (metanolban). 3,5 g fenti módon kapott hidroxi-vegyületet 185 ml; abszolút tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot 10 perc alatt hozzáadagoljuk 3,5 g litiumaluminiumhidrid 90 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített és visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához. Az elegyet még további 5 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a reagálatlan • litiumaluminiumhidridet víz hozzáadásával elbontjuk. A hidroxid-csapadékot leszivatással kiszűrjük és a tiszta szűrletet vákuumban bepároljuk szárazra. Maradékként 3(3-hidroxi-l'" l(3(S)-metü- 6-hidroxi-butil] -4'(R)-metil-androszt-5-eno [160,17/3-b] pirrolidint kapunk fehér kristályos termék alakjában, csaknem 100%-os hozammal; op. 138-141 C°: [a\l? = -39,8* (metanolban). 5. példa 2,3 g krómtrioxidból és 34,5 ml piridinből az előző példákban leírt módon krómtrioxid-piridin-komplex oldatot készítünk és ehhez élénk keverés közben hozzáadjuk 3/3-acetoxi-5ot-szolanid-22(N)-én-perklorát és 3(?-acetoxi-5a- szolanid-16(N>én-perklorát 1,57 g elegyét, amint azt a 3(3-acetoxi-5 orszolanidán dehidrálása útján kapjuk. Az elegyet tovább"rejágáltatás céljából még öt óra hosszat keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oxidálószer feleslegének redukálása céljából 4 g nátriumhidrogénszulfitot adunk a reakcióelegyhez, majd 240 ml 2 n sósavoldat £ hozzáadásával kicsapjuk a 3 /J-acetoxi-1'- l(3(S)-metil-7-kar, boxi- propil]-4'(R)-metil-5'-oxo-5a-androsztáno [16(3,17/3-b] pirrolidin terméket. A kristályos csapadékot leszivatással szűrjük, vízzel sav- és sómentesre mossuk, majd szobahőmérsékleten megszárítjuk. Hozam 1,2 g nyers termék. Metanol és 10 víz 1:1 arányú elegyébó'l történő átkristályosítás után színtelen kristályos terméket kapunk, amely 208-211 C°-on olvad; M2 ^ =-18° (metanolban). Az ígyTcapott és átkristályosítással tisztított terméket az 1. példában leírthoz hasonló módon redukáljuk 30hidroxi-r tg IP(S)- metil- S- hidroxi- butil) -4'(R)- metil- 5a- androsztáno 116(5, 17/J-b) pirrolidinné. 6. példa 20 • 6,0 g krómtrioxidból és 90 ml abszolút piridinbó'l a szokásos módon komplex-oldatot ill. -szuszpenziót készítünk és ebbe keverés közben, részletekben beadagoljuk 3/3-acetoxi ,-szolanid-5,22(23)-dién és 30-acetoxi-szolanid-5-én- 16a-ol 2,9 g elegyét, amint ezt a szolanidin A16 < N >- és A22<N) 25 -imoniumsoinak izomer-elegyéből, egyszerű meglúgosítás útján, eddig közelebbről le nem írt eljárással kapjuk. Az elegyet továbbreagáltatás céljából még 5 óra hosszat keverjük, majd 10 g nátriumhidrogénszulfitot adunk hozzá és 750 ml 2 n sósavoldattal keverés és hűtés közben megsavanyítjuk. Kék 30 színű krómsó-oldatot kapunk, amelyből durva kristályos alakban kiválik a 3(3-acetoxi-l'- [(3(S)-metil-7-karboxi-propil| -4'(R)-metil-5'-oxo-androszt-5-eno [16(3,17(3-b] pirrolidin. Ezt a csapadékot leszivatással szűrjük, vízzel savmentesre mossuk, majd megszárítjuk. 35 Az így kapott termék azonos a 3. példában leírt eljárás termékével és az ott leírthoz hasonló módon redukálható. 7. példa 40 2,4 g krómtrioxidból és 36 ml piridinből a már leírt módon krómtrioxid-piridin-komplex szuszpenziót készítünk és ehhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,2 g 5a-szolanid-22(23)-én-3/3-olt. A gyorsan meginduló oxidációt szobahőmérsékleten hagyjuk végbemenni. 5 órai reakcióidő 45 után az oxidálószer feleslegének elbontása céljából 4,1 g nátriumhidrogénszulfitot adunk a reakcióelegyhez. Ezután 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A savanyú krómsó-oldatból finom kristályos csapadék alakjában válik ki a 3-oxo-l'[0-(S)-metil-7- karboxi-propil] -4'(R)-metil-5'-oxo-5a-and-50 rosztáno 116(3,17/3-b) pirrolidin. Ezt a csapadékot leszivatással szűrjük, és vízzel savmentesre mossuk, majd megszárítjuk. Hozam: 71%; op. 267-274 C° [a]2 ^ = *7,1° (metanolban). 1 g fenti módon kapott androsztan-3-on-származékot 100 ml abszolút benzolban oldunk, az oldathoz 2 ml etilénglikolt 55 és 100 csepp 60%-os perklórsavat adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció mennyisééi végbemenetele után a benzolos oldatot lehűtjük, n nátriumhidroxidoldattal kétszer kirázzuk, majd vízzel mossuk,, nátriumkloriddal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesz-50 tilláljuk; maradékként a 3,3-etiléndioxi-l'- |/3(S)-metü-7-karboxi-propil ]- 4'(R)-metil-5'-oxo-5o- androsztáno [ 16/J,17(5-b] pirrolidin etilénglikol-félészterét kapjuk, amely kezdetben olajszerű, majd lassan kikristályosodik. |a] i? - 1,35 (metanolban); a termék infravörös színképe 1725 cnr1 -nél észter-55 sávot mutat. 1,0 g fenti módon kapott etilénglikol-félésztert 100 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan, keyerés közben hozzácsurgatjuk 1,3 g litiumaluminiumhidrid 70 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. A 70 reakcióelegyet még 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, >' majd szobahőmérsékletre hűtjük és a redukálószet feleslegét víz óvatos hozzáadása útján elbontjuk. A kivált csapadékot leszivatással kiszűrjük, tetrahidrofuránnal utánamossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként 75 3,3-etUéndioxi-l'- [f3(S>metil-6-hidroxi-butil] 4'(R)-metil-5
