162295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztáno [16 béta,17 béta-b] pirrolidin-származékok előállítására
9 162295 10 •. - » a-androsztáno 116<3,17(3-b| pirrolidint kapunk színtelen olajszerű termék alakjában. Hozam: 0,8 g. Éterbó'l történi! á|kHatályosítás »tán 156 159 C°-on olvadó lemezkéket kipunk; laji.4 = * 5,5* (dioxánban); az infravörös színkép 3470 cm^-nel mujat -OH- sávot. 6 A fenti módon kapott ketált 60 ml 10$K>S ecetsavban oldjuk, 16 ml 4 n sósavoldatot adunk hozzá és elszappanosítás céljából szobahó'mérsékleten 30 percig állni hagyjuk. Azután a reakcióelegyet ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kivált bázist éterrel extraháljuk. Az éteres 10 oldatot megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 3-oxo- r-|0íS)-metil- 5- hidroxi- butü]-5a- androsztáno. ib/5,17/5-b|pirrolidint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiásán egységes, színtelen olajs^ciu termék alakjában; [a]\f -- * 1,38" (metanolban); infravotös színkép: - OH-sáv 3430 crfiJ '6 C - O-sáv 1705 cm-1 értéknél. 8. példa 20 500 mg 5«-szolanid-22(N)-én-3on-perklorátot keverés közben hozzáadunk egy 800 mg krómtrioxidból és 12 ml piridinból készített krómtrioxid-piridin-komplex szuszpenzióhoz. Az elegyet még 6 óra hosszat keverjük utóreagáltatás céljából, majd szobahó'mérsékleten éjjelen át állni 26 hagyjuk, az oxidálószer feleslegét 1,65 g nátriumhidrogénszulfit hozzáadásával redukáljuk, majd a képződött 3-oxo-l'|0(S)-metil-7-karboxi-propil|-4'(R)-metil- 5'-oxo -5-a-androsztáno [ 16/5,17/5-b] pirrolidin terméket 170 ml 2 n sósavoldat lassú hozzáadásával kicsapjuk. A kapott finom kristályos 30 csapadékot leszivatással szűrjük, vízzel krómsó- és savmentesre mossuk és megszárítjuk; op. 267-274 C°'|a]2 rj -+5,5° (metanol-dioxán 1:1 arányú elegyében). A kapott termék továbbfeldolgozása a 7. példában leírthoz hasonló módon történik. 36 9. példa 2,24 g krómtrioxidból és 33,6 ml piridinbó'l krómtrioxidpiridin-komplex szuszpenziót készítünk és ehhez keverés 40 közben, részletekben hozzáadunk 1,4 g 5/Kszolanid-22(N)-én-3-on-perklorátot. A reakcióelegyet még 3,5 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oxidálószer feleslegét 4,6 g nátriumhidrogénszulfit és 480 ml 2 n sósavoldat hozzáadásával redukáljuk és egyúttal a 46 képződött 3-oxo-1'- |/3(S)-rhetil-)" karboxi-propil| -4'(R)-metil-5'-oxo-5/3-androsZtáno |16/3,170-b] pirrolidin terméket •kicsapjuk. Ezt leszivatással szűrjük, vízzel sav- és krómsórm-ntesre mossuk, majd megszárítjuk; op. 226-235 C°; I<*IQ *3,4° (metanolban), 60 1,0 g fenti terméket 100 ml benzolban. oldunk és az oldathoz 2 ml etilénglikolt és 1 csepp 60%-os perklórsavat adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a reakció folyamán képződött vizet vízleválasztó segítségével elkülönítjük. Amikor több víz már nem válik ki, a 55 benzolos oldatot lehűtjük, 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk és nátriumkloriddal szárítjuk. A7 oldószer ledesztillálása után színtelen, amorf, vékonyréteg kromatográfiailag egységes maradékként kapjuk a 3,3-etiléndioxi-l'- |0(S)-metil-7-karhoxi-propil| -4'-(R)-metil-5'-o\o- SO -5/5- androsztáno [16(5, 17/3-b] pirrolidin terméket; |a|2D 4 = *0,20* (metanolban). A termék infravörös színképe a szabad karboxilcsopor tokra jellemző széles sávokat mutat 2300 és 3600 cm 1 értékeknél. 66 350 mg fenti 3,3-etiléndioxi-származékot 35 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 10 perc alatt hozzáfolyatjuk 450 mg litiumaluminiumhidrid 25 ml •abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyét még 5 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatti forralás 70 közben, majd a litiumaluminiumhidrid feleslegét víz hozzáadásával elbontjuk, a kivált aluminiumhidroxidot kiszűrjük és a szűrletbó'l a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk. Ilymódon 300 mg 3,3-etiléndioxi-l'- (/3(S)-metil-6-hidroxibutil]-4'(R)-metil-5/J- androsztáno [16/3,17(3-b] pirrolidint 75 kapunk vékonyrétegkromatográfiailag egységes, lassan kikristályosodó olajszerű termék alakjában. la]2 -.* 1 *5,7° (metanolban); infravörös színkép: OH-sáv 3360 cnr1 -nél. 250 g fenti módon kapott pirrolidin-származékot 17,5 mf 10%-os ecetsavban oldunk, az oldathoz 4,5 ml 4 n sósavoldatot adunk és elszappanosítás céljából a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a bázist éterrel extráháljuk, Az éteres oldatot •nátriumkloríddal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon kapjuk a 3-oxo-l'- \ß(SY metil-6-hidroxi-butUl -4'(R)-metü-5/3-androsztáno 116/3,17/3-bJ pirrolidint, vékonyrétegkromatográfiailag egységes, amorf tennék alakjában; |a]ij° = *2,3° (metanolban); infravörös színkép: -OH-sáv 3400 cm-i, CO sáv 1705 cm"1 értéknél. 10. példa 1,12 g krómtrioxidból és 16,8 ml piridinből krómtrioxidpiridin-komplex oldatot készítünk és ehhez élénk keverés közben 0.7 g szolanid-4.22ÍNV dién-3-on-porklnrátot adunk Az elegyet keverés közben 6 óra hosszat reagálni hagyjuk,majd éjjelen át szobahó'mérsékleten hagyjuk állni. A reakcioelegyhez az oxidálószer feleslegének redukálása céljából 2,3 g nátriumhidrogénszulfitot adunk és 240 ml 2 n sósavoldat hozzáadásával kicsapjuk a 3-oxo-l'- |/3(S)-metil-7-karboxipropill -4'(R)-metil- 5'-oxo-androszt-4-eno |16/3,17/3-b| pirrolidin terméket. Ezt leszivatással szűrjük, vízzel krómsó- és savmentesre mossuk, majd szobahó'mérsékleten megszárítjuk; op. 226-235 C°: |aI2 D 4 =-44,5° (metanolban). Ezt a terméket benzolban, igen kis mennyiségű perklórsav jelenlétében etilénglikollal ketálozzuk az előző példában leírthoz hasonló módon: a kettőskötés átrendeződése útján kapjuk a 3,3-etiléndioxi-l'- |/?(S)-metil-7-karboxi- propilj -4'(R)-metil-5'-oxo-androszt-5-eno |16/3,17<3-b] pirrolidin terméket; |al?-j4 = »17,1° (metanolban). 1,2 g fenti módon kapott ketált 120 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot szobahó'mérsékleten hozzácsepegtetjük 1,6 g litiumaluminiumhidrid 84 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hozzáadás befejezte után az elegyet utóreagáltatás céljából egy ideig még visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a redukálószer feleslegét némi víz hozzáadása útján elbontjuk. A kivált aluminiumhidroxidot kiszűrjük és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. Maradékként 3,3-etiléndioxi- l'-(/5(S)- metil-«-. hidroxi-butil|- 4'(R)- metil-androszt-5-eno [ 16/5,17/5-b)- pirrolidint kapunk amorf színtelen termék alakjában. Infravörös színképe 3400 cnv1 -nél t)H-sávot, 1655 cnr 1 -nél pedig C = C sávot mutat Az így kapott vegyület« további tisztítás nélkül' 80 ml 10%-os ecetsavban oldjuk, 13,5 ml 4 n sósavoldatot adunk, hozzá és szobahó'mérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, Ezalatt a reakció befejeződik, ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, a savas szűrletet tömény vizes ammóniumhidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon 3-oxo-l'- |/J(S)- métil-S -hidroxi-butil) -4'(R)-metil-androszt-4-eno [16/?,17/?-b| pirrolidint kapunk lassan kikristályosodó sárgás olaj alakjában; MD = *23,8* (metanolban). Infravörös színkép: 1600 cm"1 í I . >O0 sáv; 1610 cm"' C = C korrigált sáv; 3430 cm"1 OH sáv. 11. példa 35,8 g 3. példa szerinti 3/5-aeetoxi- l'-[/5(S) -metil-7-karbo. xi-propill-4'0*)-metil-5'-oxo- androszt-5-eno 116/5,17 /5-b | pirrolidin terméket 2,5 liter abszolút benzolban oldunk es ezt az oldatot keverés közben hozzáadjuk 145 ml NaAlH, (OCH2-CH 3 OCH 3 ) 2 70%-os benzolos oldatának és 180 ml abszolút benzolnak a visszafolyató hűtő alatt forralt elegyéhez. Az elegyet továbbreagáltatás céljából még 1 óra hosszat 5
