162295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztáno [16 béta,17 béta-b] pirrolidin-származékok előállítására
5 162295 "komplexképzéshez is. Ilyen felesleg abban az esetben van jelen, ha a tercier bázis jelenlevő mennyisége legalábbis megfelel az 1 mól krómtrioxidra számított 1 mól bázis és az 1 mól imóniumsóra számított 1 mól bázis összegének. Lehetésges végül olymódon is eljárni, hogy a (IV) képletű 6 tiszta imóniumsó helyett ennek a Al6-izomerjével képezett elegyét alkalmazzuk. A416 - izomer ugyan szintén oxidálódik, de oly termékekké, amelyek nem tartalmaznak sav-funkciót és így e tulajdonságuk alapján könnyen elválaszthatók, pl. alkáliákkal történő kezelés és a nem sav-jellegű anyagoknak 10 valamely szerves oldószer segítségével történő elkülönítése útján. Az így kapott (I) általános képletű termék ugyanolyan jó tisztaságú, mintha a tiszta (II) vagy (IV) általános képletű vegyületből kiindulva állítottuk volna elő. Az oxidálószer megválasztása során azonban tekintettel kell lenni a A16- 15 izomer jelenlétére. Az oxidálószer mennyiségének feleslege a reakciót nem zavarja. A találmány szerinti eljárás jó termelési hányadokkal és nagy tisztaságú végtermékek nyerésével való kivitelezhetősége igen meglepő, minthogy ilyen bonyolult szerkezetű 20 vegyületek esetében nem számíthattunk a reakció sima lefolyására és az irodalom alapján sem lehetett ilyen eljárás lehetőségére következtetni. K. Schreiber és C. Horstmann, Chem. Ber. 99, 3183 (1966) munkájában, amelyben a szerzők a demisszidin higanysókkal történő dehidrálásáról 26 számolnak be és ennek során a megfelelő A22(N)-imóniumvó (a IV képletnek megfelelő típusú vegyület) ésaA16( N ) j -izomer elegyét kapták, említés történik arról, hogy a' A2 2 (N)-helyzetű kettőskötésű imóniumsó képződésénekigazolása céljából lefolytatott szerkezet-vizsgálat során a-' 30 szerzők megállapították, hogy az említett imóniumsó és a' A16 (N)-imóniumsó elegyének hidrogénperoxiddal alkalikus közegben történő reagáltatása alkalmával a 16a- hidroperoxi-5as 22aH,25/3H-szolanidanol-(30) mellett a vékonyrétegkromatogrammon kimutatható a (25S)-3(3-hidroxi-22-oxo- 35 22,23-szeko-5a-szolanidánsav-(23) jelenléte különféle szennyezések kíséretében; e sav képződése arra a feltételezésre indíthat, hogy a közbenső termékként egy A 22 ~ 23 -enamin képződött, amelynek F-gyűrűje azután felhasítást szenvedett. Ezek az eredmények azonban nem 40 indíthatnak arra a következtetésre, hogy lehetséges lenne ilyen savakat egyszerű módon, egyedüli reakciótermékként, jó termelési hányadokkal előállítani, hiszen a 2 911 402 sz. amerikai szabadalmi leírás arról számol be, hogy a (IV) képletnek megfelelő szerkezetű A22(N)-imóniumsók 45 oxidációja során az oxidálószerként alkalmazott krómsav az indolizidin-gyűrűrendszert teljesen szétroncsolja. Hasonlóképen nem található közlés vagy akár csak utalás is az irodalomban a szeko- szolanidánsavak továbbfeldolgozásának lehetőségére sem. 50 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. /. példa 58 2,4 g krómtrioxid és 36 ml abszolút piridin elegyítése útján kapott Cr03 -piridin-komplex oldatot ül. szuszpenziót kis részletekben, keverés közben hozzáadott 1,2 g 30-acetoxi- 60 -5a-szolanid-22(23)-énnel kezelünk. Az oxidáció már az első részletek hozzáadásakor megkezdődik, ami a reakcióelegy sötét színeződésén ismerhető fel. A hozzáadás befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten még 5 óra hosszat keverjük, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 12 óra hosszat 65 állni hagyjuk. Ezután 4,1 g nátriumhidrogénszulfitot adunk a reakcióelegyhez, majd hűtés közben lassan hozzáadott .2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Ennek során a krómtrioxid feleslege redukálódik és az oxidáció útján keletkezett 3(3-acet-: oxi-rn0(S)-metil-7-karboxi-propUK'(R)-metil-5'-oxo-5a- JQ androsztáno[16(3, 17/3-bj pirrolidin kiválik az elegyből. A csapadék 50 C° hőmérsékletre történő melegítés hatására finom kristályos szerkezetű lesz. Ezt a kristályos terméket leszivatással elkülönítjük, vízzel savmentesre mossuk és megszárítjuk. A kívánt savat finom kristályos alakban, 75%-os 75 "termelési hányaddal kapjuk; op. 208-211 C° ' |a|2 ^ = -18,2° (metanolban). 950 mg SiJ-acetoxi-l'l/SfSi-metil-T-karboxi-propill-4'(R)-metil-5'-oxo*5a- androsztáno 116/3,17/3,-b] pirrolidin 15 ml metanollal készített oldatához 5 ml n nátriumhidroxid^ oldatot adunk és az elegyet elszappanosítás céljából 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elszappanosítás után az oldatot leszűrjük, a szűrlethez 6 ml n sósavoldatot és 4 ml vizet adunk. Már rövid idő múlva kikristályosodik a 3(3-hidroxi-l'" [g(S)-metü-y-karboxipropil]-4'(R)-metil-5'-oxo-5a- androsztáno [160,17/3-b] pirrolidin finom színtelen tűkristályok alakjában. A kristályosodás befejezte után a terméket leszivatással szűrjük, vízzel savmantesre mossuk és megszárítjuk. Termelési hányad 98%;op. 241-247 C°'[aj25 = -11,4° (metanolban). 15 g fenti módon kapott 30-hidroxi-l' [ß (S) -metil-7-karboxi-propil] -4'(R)-metil-5'-oxo- 5a-androsztano |16(3,17(3-bj pirrolidin 750 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk keverés közben 30 g litiumaluminiumhidrid 750 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített és visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt oldatához. Az elegyet 3 óra hosszat tovább forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a reagálatlan litiumaluminiumhidridet víz hozzáadása útján elbontjuk. Az ennek során képződő hidroxid-csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk szárazra. A maradék 30 -hidroxi- 1 '[Í(S)- metil- 6- hidroxi-butil] -4'(R)-metil-5a- androsztáno' l/l6(J,17/3-b| pirrolidin, amelyet színtelen kristályos termék alakjában kapunk 96%-os termelési hányaddal; op. 159-161* (aß2 = -8,7* (kloroformban). 2. példa 2,4 g krómtrioxidot 36 ml piridinnel elegyítünk és a kapott oldathoz ül. szuszpenzióhoz keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,45 g 3ß-acetoxi-5a-szolanid-22(N)-én-perklorátot. A perklorát első részeinek hozzáadása után már megindul az oxidáció, amely a reakcióelegy sötétre színeződésén ismerhető fel. A perklorát hozzáadásának befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten még további 5 óra hosszat keverjük, majd ugyancsak szobahőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 4,1 g nátriumhidrogénszulfitot adunk a reakcióelegyhez és hűtés közben, 2 n sósavoldat lassú hozzáadásával megsavanyítjuk. Ennek során a krómtrioxid feleslege redukálódik és az oxidáció alkalmával képződött 3/3-acetoxi-l'- lű(S)-mettl-7-karrtoxi-propil| -4'(R)-metil-5'- oxo-5a-androsztáno [16j5,17(J-b] pirrolidin kiválik az oldatból. 50 C° hőmérsékletre iorténő felmelegítés hatására a kapott csapadék finom kristályos szerkezetű lesz: Ezt a kristályos terméket leszivatással szűrjük, vízzel savmentesre mossuk és megszárítjuk. Ilymódon finom kristályos alakban kapjuk a terméket, az elméleti mennyiség 69%-ának megfelelő termelési hányaddal; op. 208-211 C°; [a] i° = -18,2° (metanolban). Ha az így kapott terméket az 1. példában leírthoz hasonló módon redukáljuk, akkor ugyancsak a 3(J-hidroxi-lliJ(S)- metil- S- hidroxi-butil]- 4'(R)- metil-5a- androsztáno ll6(5,17/}-b| pirrolidinhoz jutunk, op. 159-161 C*- ; 3, példa 950 mg szolanid- 5,22(N)-dién-3(3-ol-acetát-perklorátot a 2. példában leírthoz hasonló módon krómtrioxiddal, piridinben oxidálunk. A krómtrioxid-piridin-komplexet 1,6 g krómtrioxid 24 ml abszolút piridinhez történő óvatos hozzáadása útján állítjuk elő. A komplex a perklorát hozzáadása során fokozatosan oldatba megy. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat reagálni hagyjuk, majd 2,5 g nátriumbiszulfitot adunk hozzá és híg sósavval meg..savanyítjuk. Finom csapadék válik ki, amely azonban igen Íamar kristályos alakot ölt. Ezt a esapadékot leszivatással űrjük, vízzel savmentesre mossuk és így 30-acetoxi-l'[/•(S)-metil-7-karboxi-rjropil] 4'(R) -metil-5' -oxo-androszt-5-eno |16(3,17/3-b| pirrolidin urméket kapunk, amely 197-211 C°-on olvad, (*)D =-55,8* (metanolban).
