162295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztáno [16 béta,17 béta-b] pirrolidin-származékok előállítására
3 162295 4 számára, ha az oxidációt követően a szekoszolanidánsavakat alkálifémhidridekkel vagy alkáliföldfémhidridekkel vagy . epedig e fémek komplex hidridjeivel, meghatározott körülmények közötti redukciónak vetjük alá. Meg kell jegyezni erre vonatkozólag azt is, hogy a kündulóanyagok 5 bonyolult kémiai szerkezete ellenére mindkét reakciólépés olyan egységes lefolyást mutat, hogy ezáltal ezek a reakciók preparatív célokra is jól használható utat biztosítanak az (I) általános képletű vegyületek ipari méretű eló'állítására is. A találmány szerinti eljárást tehát az jellemzi, hogy az úi JQ, (II) általános képletű A22 ( 23 )-telítetlen aminoszteroidokat krómtrioxiddal oxidáljuk, 1 mól krómtrioxidra számítva legalább 1 mól tercier heterociklusos bázis jelenlétében, és a képződött androsztánszármazékot az oxidálószer feleslegének redukcióval történő eltávolítása utári elkülönítjük, majd az 15 így kapott (III) általános képletű 22,23-szeko- szolanidánsavat - ahol A', X és Y jelentése megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - abban az esetben, ha A' helyén C=0 csoport áll, e csoportnak alifás dialkoholokkal való reagálratás útján történő megvédése és 20 adott esetben a karboxilcsoport egyidejű észterezése után. valamely alkálifémhidriddel, alkáliföldfémhidriddel vagy e remek valamely komplex hidridjével a reakció szempontjából közömbös oldószer jekn létével redukáljuk, és ezt követőep Ifívánt esetben a | QD 26 C , _ :•" OR csoportot savval való kezelés útján C = O csoporttá alakítjuk. A fenti eljárás során a ketálozás pl. valamely alilas 30 dialkohollal, szerves oldószerben, pl. benzolban, perklórsav • nyomainak jelenlétében folytatható le. Ennek során a reakció eró'sebb katalizálása esetén egyidejűleg a karboxilcsopurt észterezése is bekövetkezik. Ez azonban a redukció továljlv lefolyását nem zavarja. A 4-5 helyzetben kettó'skötést tar- jg talmazó 3-on származékok ketálozása esetén a kettőskotés a/ ,5-6 helyzetbe helyeződik át, a ketálcsoport lehasításakor azonban ismét visszavándorol ez a kettőskotés a 4-5 helyzetbe. Az oxidáció során reakciókozegül vagy maga a jelenlevő 40 tercier heterociklusos bázis szolgál, vagy pedig alkalmazhatunk reakcióközegként valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert is, amennyiben a tercier bázisnak a komplexképzéshez szükséges mennyisége jelen van a reakció-rendszerben. Tercier heterociklusos 45 bázisként elsősorban piridin vagy alkilezett piridinek, valamint piridiribázisok és kinolin technikai elegyei alkalmazhatók. A reakció szempontjából közömbös szerves oldószerként, amelynek tehát stabilnak kell lennie a krómtrioxiddal szemben, pl. terc.butanol vagy dioxán 50 kerülhet alkalmazásra. A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű tiszta enamin helyett felhasználható ennek az enaminnak az egyébként azonos szerkezetű 22(23)- telített 16-hidro\i- gg vegyülettel képezett elegye is, anélkül, hogy ezáltal a végtermék tisztasága károsodnék. Amennyiben a molekulában A' helyén oxocsoport, ketálcsoport vagy észtercsoport áll, ez az oxidáció során nem szenved változást. Ha az 5-6 helyzetben kettőskotés van, akkor a hidroxil-csoportok QQ - amilyenek pl. szolanidinből levezethető (II) általános képletű vegyületben vannak - szintén érintetlenek maradnak az oxidáció során; ugyancsak nem támadja meg a találmány szerinti oxidáció (a 22(23)- helyzetű kettőskötéssel ellentétben) a 4-5 helyzetű kettó'skötést sem A demisszidinbol 65 levezethető (II) általános képletű enamin esetében visztont lehetséges az F-gyűrű oxidatív felhasításával egyidejűleg a 3-helyzetű hidroxilcsoportot oxocsoporttá átalakítani, ami által megtakaríthatunk egy reakciólépést a 3-oxo-vegyületek előállítása során, ha demisszidinbol indulunk ki. Ha viszont a 70 3-helyzetű hidroxilcsoportot változatlanul meg kívánjuk: tartani, akkor ajánlatos ezt az oxidáció előtt aciloxi-csoporttá való átalakítás útján megvédeni; a védő acilcsoport azunt pl. ' nátriumhidroxiddal történő elszappanosítás útján ismét eltávolítható és így visszakapjuk a szabad hidroxilcsoportot. 76 Az oxidáció akár szobahőmérsékleten, akár ennél alacsonyabb vagy magasabb hőfokon is lefolytatható. Gazdaságossági okokból előnyös, ha szobahőmérsékleten dolgozunk. Az oxidálószer feleslegének az oxidáció után történő reduktív elbontására különösen jól alkalmazható a kénessav, amelyet valamely sójából, pl. nátrium- vagy ammóniumhidrogénszulfitból sav segítségével szabadíthatunk fel; ilymódon eljárva nem kell attól tartani, hogy az oxidálószer vagy annak elbontási terméke szennyezi a kívánt reakcióterméket. Az oxidálószer feleslegének savas oldatban történő elbontása után a (III) általános képletű termék kikristályosodik a reakcióelegyből és leszivatással kristályos alakban elkülöníthető. Ez a kristályos termék olyan tiszta, hogy közvetlenül felhasználható a következő reakciólépésben. A találmány szerinti eljárás redukciós műveletét akár szobahőmérsékleten, akár ennél magasabb, de legfeljebb a reakcióközegül szolgáló oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük; a hőmérséklet emelése gyorsító hatással van a reakcióra. Ha a redukció kiindulóanyagául oly (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely a 3-helyzetben egy acilezett hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor a redukció során ez az acilcsoport lehasad és szabad állapotban kapjuk a termékben a hidroxilcsoportot. Redukálószerként az alkálifémek vagy alkáliföldfémek alumíniummal képezett komplex hidridjei, különösen litiumaluminiumhidrid és nátriumaluminiumhidrid alkalmazhatók előnyösen. A reakció lefolytatása során ajánlatos olymódon eljárni, hogy a redukálandó (III) általános képletű vegyületnek valamely a redukálószerrel szemben közömbös oldószerrel készített oldatát lassan hozzáadjuk a redukálószer ugyanilyen oldószerrel készített oldatához. Ha a reakció kezdetben túlságosan heves lefolyású, akkor szükség esetén gondoskodni kell a felesleges reakcjóhő hűtéssel történő lekötéséről. Oldószerként pl. dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán vagy benzol alkalmazható jó eredménnyel. , A reakcióelegy feldolgozása a szokásos módszerekkel történhet Rendszerint először víz hozzáadása útján elbontjuk a redukálószer feleslegét. Az ennek során esetleg képződő csapadék eltávolítása után a kapott (I) általános képletű alkoholt egyszerűen, az oldószer elpárologtatása útján különíthetjük el, száraz maradék alakjában. Az így kapott termék olyan tiszta, hogy sok esetben még átkristályosítás sem szükséges a termék preparatív továbbfeldolgozásának céljaira. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagául alkalmazásra kerülő (II) általános képletű enaminofc olymódon állíthatók elő. hogy valamely (IV) általános képletű A2 2 * N > imoniumsót - ahol X, valamely szervetlen vagy szerves s.n anionját képviseli, A és X-Y jelentése pedig megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyének jelenlétében alkalikus hatású szerekkel kezelünk. A A2 2 (W-jmófijumsó olymódon állítható elő, hogy a megfelelő 22(N)-telített szteroidot, pl. demisszidint vagy szolanidint higanysókkal való kezelés útján dehidráljuk és a kapott izomerelegyből a nehezebben oldódó A22 ( N )-imoniumsót metanolból történő frakcionált kristályosítás útján elkülönítjük a könnyebben oldódó A16 (N)imóniumsótól. Azt találtuk továbbá, hogy ai" (Nj.imónjufnsónaij a (II) általános képletű enaminná való átalakítása céljából történő alkalikus kezelésére jól felhasználhatók azok a tercier heterociklusos bázisok víz hozzáadása nélkül, amelyeket a találmány értelmében az előzőkben leírt oxidációs reakció során alkalmazunk. Ezeknek a bázisoknak az enamin előállítása céljára történő alkalmazása esetén - amint ezt szintén felismertük - nem is szükséges a kapott enamint az ilyen bázisokkal készített oldatból elkülöníteni, hanem az enamin előállítása során kapott oldatot közvetlenül felhasználhatjuk, Ül. az enamint „in situ" is előállíthatjuk az említett heterociklusos tercier bázis feleslegben történő hozzáadása útján, feltéve, hogy ez a bázis oly mértékű feleslegben van jelen a reakcióelegyben, hogy ez elegendő a krómtrioxiddal való .2
