162280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- analógok, funkciós származékaik és sóik előállítására
15 162280 16 "mól) piridin-kéntrioxid komplexet 90 ml dimetilszulfoxidban. A keveréket további 1 óra hosszat keverjük, majd egymás után 100 ml 2 n ecetsavat, 200 ml vizet és 500 ml dietilétert adunk hozzá, a rétegeket elkülönítjük, és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat gyorsan 2 n sósavval, vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomásofr ledesztillálva 4,65 g (63%) 6-(2-tetrahidropiraniloxi) -hexanált kapunk. Forráspontja 0,15 torr nyomáson 75-105= 4. példa 7-[2-Hidroxi-5- (4-etil-3-hidroxi-l- oktenil)- ciklopentil| -heptánsav a) 2-(7-Hidroxiheptil) -3- (4-etil-3-oxo-1-oktenil)-ciklopentanol 6 g 3-hidroxi-2- (7-hidroxiheptil) -ciklopentán-karbaldehidnek (készül az 1. példában leírt módon) és 9 g 2-etilhexanoil- metilén- trifenilfoszforánnak 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot petroléterrel (fp. 40-60°) digeráljuk, miközben 0°-ra hűtjük, és a képződött trifenilfoszfinoxidot kiszűrjük. A szűrletet bepárolva 4,4 g nyers 2- (7-hidroxiheptil) -3- (4-etil-3-oxo-l- oktenil)- ciklopentanolt kapunk, amelyet a következő' reakciólépésben további tisztítás nélkül felhasználunk, ''max = 1620 cm" 1 , 1655 cm"1 'folyadékhártya). b) 7- |2-Oxo-5- (4-etil-3-oxo-1-oktenil) -ciklopentil] -heptánsav 0,42 g 2-(7-hidroxiheptil) -3-(4-etil-3-oxo-l- oktenil) -ciklopentanolnak 4 ml acetonnái készült oldatához keverés közben 20° alatt hozzáadunk 0,4 ml 8 n Jones-féle reagenst olyan ütemben, hogy egy csepp reagens hozzáadása által okozott sötétvörös színeződés a következő csepp hozzáadása előtt zöldre változzék. A reakciókeveréket a kivált krómsók feloldásához szükséges mennyiségű vízzel hígítjuk, majd 3 ízben dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 2 n vizes kénsawal mossuk, majd hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot, és 1 óra hosszat keverjük. A vizes réteget elválasztjuk, dietilétert rétegzünk rá, és tömény sósav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk 1 pH-ig. Az éteres réteget elkülönítjük, és a vizes réteget ismét dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnézfclMulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltltolltva 0,12 g 7- [ 2-OXO-5- (4-etil-3-oxo-l- oktenil) -ciklofwntil]- heptánsavat kapunk. Vmax = 1620 cm" 1 , 1680 cm 1 1700 cm"1 és 1730 cm" 1 (folyadékhártya). c) 7- [2-Hidroxi-5- (4-etil-3-hidroxi-1-oktenil) -ciklopentil |heptánsav 0,4 g 7- [ 2-OXO-5- (4-etil-3-oxo-l-oktenil) -ciklopentill -heptánsavnak 9 ml etanol és 1,2 ml, 1 n, vizes nátriumhidroxidoldat elegyével készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,095 g nátriumbórhidridnek 0,95 ml 0,2 n, vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát. Az így kapott oldatot 1 napig keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Kevés vizet adunk a maradékhoz és az oldatot a nem savas anyag eltávolítására 2 ízben dietiléterrel extraháljuk. A vizes oldatra dietilétert rétegzünk, és tömény sósav hozzácsepegtetésével 1 pH-ig megsavanyítjuk, miközben az oldatot 10°-ra hűtjük. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még 2 ízben dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepárolva és preparatív vékonyrétegkromatografálással tisztítva 60 mg 7- [2-hidroxi-5- (4-etil-3-hidroxH-oktenil) -ciklopentill -heptánsavat kapunk, ^max ~ 1700 cm- 1,980 cm" 1 összetétel: C22 H 40 O 4 számított :C = 71,7%; H=10,9%; talált: C = 71,0%;H=10,4%. A használt 2-etilhexanoilmetilén-trifenilfoszforán a következőképpen készül. • 60 g 2-etilhexanoilkloridot 10° alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20 g diazometánnak 160 ml dietiléterrel készült oldatához, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízmentes hidrogénklorid gáz fölösleget buborékoltatunk át 3/4 óra hosszat az oldaton. 10 és a keveréket további 1 óra hosszat keverjük. Zúzott jég hozzáadásával kb. 1 liter vizes oldatot kapunk. A vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, és a szerves réteget elválasztjuk, egyszer vízzel és kétszer vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd újból vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton megszárítjuk. 10 Bepárolva 88,4 g nyers l-klór-3- etil-2- heptanont kapunk, amelyet rögtön felhasználunk a következő lépéshez. 88,4 g l-klór-3- etil-2- heptanonnak és 81 g trifenilfoszfinnak 100 ml kloroformmal készült oldatát nitrogénnel telítjük, és visszafolyatás közben éjszakán át nitrogénat-20 moszférában forraljuk. A kloroformot vákuumban eltávolítva 176,1 g nyers 2-oxo-3- etilheptiltrifenil- foszfóniumkloridot kapunk. 88 g nyers 2-oxo-3- etilheptilti Tenil- foszfóniumkloridot hozzáadunk 100 g nátriumkarbon&inak 1 liter vízzel készült 25 oldatához, és a keveréket 24 óra hosszat erőteljesen keverjük. A keveréket ezután dietiléterrel extraháljuk, és a kivonatokat megnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a 63,3 g nyersterméket petroléterből (fp. 60-80°) átkristályosítva 2-etilhexanoihnetilén-« trifenüfoszforánt 30 kapunk. Olvadáspontja 105,5-107.5* összetétel: C2 , H 3 , OP számított: C => 80,5%; H = 7,5%; talált: C = 80,2%; H = 7,5% _ 5. példa Metil-7-|2-hidroxi-5- (3-hidroxi-l- oktenil) -ciklopentil-1 -heptanoát .0,4 g 7- [ 2-hidroxi-5- (3-hidroxi-l-oktenil) -ciklopentill áa -heptánsavnak (készül az 1. példában leírt módszerrel) 10 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához hozzáadjuk 0,327 g diazometánnak 10 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát. A kapott oldatot 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, mialatt szilárd csapadék válik ki. A szilárd anyagot ._ kiszűrjük, és a szűrletet bepároljulc. A visszamaradó éter nyomokat a maradékból nagyvákuumban eltávolítva 0,3 g (72%) metil-7- (2-hidroxi-5-(3 -hidroxi-1-oktenil) -ciklopentil) -heptanoátot kapunk, összetétel: C,, H3 ,0 4 Számított:C = 71,25%; H = 10,72%; M - talált: C = 70,8%; H = 10,6%. "max = 1730cm-1 ,980cnr 1 ffolyadékhártya). NMR (kb.' 10%-os oldat deuterokloroíormban) 0,92 6 (.tnpleif J =5 c/s, véghelyzetű -CH3), 1,7, 1,4 í (átlapolt multíplettek. ciklikus- is láncbeli -CH2 ), 2,38 S (triple« J=6,5 c/s, gg CHa C=0), 2,70 S (széles szingulett, -OH), 3,76 A (szingulett -COOCHj), 4,32, 4,15 és 4.00 S (átlapolt multiplettek. 2a- és 2 (3 -OH-csoportok. 5,62 6 (multiplett,. I HC = C-) 00 ' 6- példa Metil-7- |2-metoxi-5- (3-metoxi-l-oktenil) -ciklopentill -hepy' tanoát 0,6 g metil-7- ( 2-hidroxi-5- (3-hidroxi-l-oktenil) -ciklo-65 pentü]- heptanoatnak (készült az 5. példában leírtak szerint) . 30 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát lehűtjük -40°-ra. ""Frissen készített dietiléteres diazometán-oldatot lehűtünk -40°-ra, majd 3 ml bórtrifluorid- dimetiléterát hozzáadása után azonnal hozzáadjuk a metiiészter-oldathoz. Addig adunk 70 még diazometán-oldatot a reakcioelegyhez, amíg a sárga szín megmarad. 15 percig -40°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten való állás után az oldatból a kivált polimetilént kiszűrjük, a szűrletet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és 75 vákuumban bepároljuk. Az oldószer visszamaradó nyomait 8
