162280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- analógok, funkciós származékaik és sóik előállítására
13 162280 14 összetétel:Cj,H3 ,0 4 számított: C=71,2%: H=10,8%: talált: C=71,l%:H=10,7'í 3, példa í 6- |2-Hidroxi-5- (3-hidroxi-l-oktenil) -ciklopentil| -hexánsav a) 2- (6-Hidroxihexil)-2-ciklopentén-1-on 23,2 g (0,116 mól) 6-(2-tetrahidropiraniloxi)-hexanál és 10 25,5 g (0,16 mól) 1-morfolinociklopentén keverékét 30 ml benzolben visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában 12 óra hosszat forraljuk, miközben a felszabadult vizet folyamatosan eltávolítjuk egy Dean-Stark vízcsapdán. Ezután 12 ml benzolt és cseppenként 28 ml 18%-os sósavat adunk 15 hozzá, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat keverj ük. A szerves réteget elválasztjuk és bepároljuk. A maradékhoz 84 ml tömény sósavat és 350 ml butanolt adunk. A keveréket 1 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd az oldatot bepároljuk. A kapott olajhoz dietilétert adunk, és az éteres oldatot vizes' 20 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és utána vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 10,7 g (50%) 2-(6-hidroxihexil)-2-ciklopentén-l-ont kapunk. Forráspontja 15 torr nyomáson 105- 160°, n" = 1.491. 25 b) 2- (6-Hidroxihexil)-3-oxociklopentán-karbonitril c) ra következő csepp hozzáadása előtt zöldre változzék. A reakciókeveréket a kivált kiómsók feloldásához szükséges mennyiségű vízzel hígítjuk, majd 3 ízben dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 2 n vizes kénsawal mossuk, majd hozzáadunk 350 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot és 1 óra hosszat keverjük. A kívánt savat nátriumsó alakjában tartalmazó vizes réteget elválasztjuk, át dietilétert adunk hozzá. Ezután az oldatra dietilétert Étegzünk , lehűtjük 20° alá, és tömény sósav hozzácsepegte lésével rhegsavanyítjuk 1 pH-ig. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget ismét dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítva 4,62 g nyers savat kapunk. Ezt preparatív vékonyrétegkromatografálással kovasavgélen tisztítjuk, oldószerként 65:15:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav keveréket használunk. Bepárolva 1,66 g (20%) 6-|2-oxo-5-(3- oxo- 1-oktenil)- ciklopentil]- hexánsavat kapunk. A.m ax = 228 m«' 0 cn ^"i !00 (etanolban), v max = 1730 cm-l, 1700 cm-S-igVwn és 1625 cm"1 (folyadékhártya. NMR (kb;. 10%-os oldat deuterokloroformban) 0,89 6 (triplett J =5,5 c/s, véghelyzetű -CH,), 1,4 6 (multiplett, láncbeli -Cií2), 2-2,7 6 (multiplettek), 6,15 és 6,75 6 (dublett J = 16 dsés dublett J = 16 c/s és 7,5 c/s dublettekből, -CH = CHCO), 10,15 6 (szingulett, -COOH). Összetétel: C,, Hs0 O 4 \ számított: C = 70,8%; H = 9,3%; talált: C = 70,4%; H = 9,3%. 10,5 g (0,058 mol) 2- (6-hidroxihexil)-2-ciklopentén-l-on, 30 5,6 g (0,065 mól) acetonciánhidrin, 5,2 ml 6%-os vizes nátriumkarbonát-oldat és 35 ml metanol keverékét keverés és visszafolyatás közben 4 ÓBB hosszat forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a reakciókeverékhez 70 ml vizet adunk, dietiléterrel extraháljuk és magnézium szulfáttal meg- 35 szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 8,8 g (73%) 2-(6-hidroxihexil)-3-oxociklopentán-karbonitrilt kapunk. Forráspontja 0,15 torr nyomáson 135-178°, n^5 = 1,4812. 40 3-Hidroxi-2-(6-hidroxihexil)-ciklopentán-karbaldehid 8,8 g (0,042 mól) 2-(6-hidroxihexil)-3-oxociklopentánkarbonitril 200 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához 10-15°-on gyors keverés közben hozzáadjuk 19,3 g (0,125 45 mól) diizobutil-aluminiumhidridnek 170 ml benzollal készült oldatát. A keverést szobahőmérsékleten 15 percig folytatjuk, és a reakciókeveréket 15°- nál alacsonyabb hőmérsékleten hozzáadjuk 170 ml 2 n vizes ecetsav oldathoz. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. 50 Az egyesített-szerves kivonatokat vizes nátriumhidrogéíikarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulíáttal megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 8,6 g nyers 3-hidroxi-2-(6-hidroxihexil)-ciklopentán- karbaldehidet kapunk. A termék nem szorul további tisztításra. SS d) • 2-(6-Hidroxihexil)-3-(3-oxo-1- oktenil) -ciklopentanol 8,6 g 3-hidroxi-2- (6-hidroxihexil)- ciklopentánkarbaldehidnek és 16 g (0,043 mól) hexanoilmetilén- 60 trifenilfoszforánnak 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyatás közben 6 óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 3:2 arányú petroléter (fp. 40-60°) etüacetát eleggyel éluálva 8 g 2-(6- hidroxihexi])-3- 65 (3-oxo-l-oktenil)- ciklopentanolt kapunk. i*max = 1660 cm"1 , 1620 cm -1 (folyadékhártya). e) 6-1 2-OXO-5- (3-oxo-1-oktenil)- ciklopentil] hexánsav 70 8 g (0,026 mól) 2-(6-hidroxihexü)-3- (3-oxo-l-okténil) -ciklopentanolnak 60 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 15-25°-on hozzáadunk 19,4 ml 8 n Jones-féle reagenst. A hozzáadást olyan ütemben végezzük, hogy egy csepp reagens hozzáadása áltaí okozott sötétvörös színeződés 75 f) 6-|2-Hidroxi-5- (3-hidroxi-1-oktenil)-ciklopentil] -hexánsav 0,61 g (0,0019 mól) 6-|2-oxo-5-(3-oxo-l-oktenil) -ciklopentil] -hexánsavnak 15 ml etanol és 1,9 ml (0,0019 mól): n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyével készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,2 g (0,005 mól) nátriumbórhidridnek 2 ml 0,2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát. Az így kapott oldatot 1 napig keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Kevés vizet adunk a maradékhoz és az oldatot a nem savas anyag eltávolítására kétszer dietiléterrel extraháljuk. A vizes oldatra dietilétert rétegzünk, és tömény sósav, hozzácsepegtetésével 1 pH-ig megsavanyítjuk, miközben az oldatot kb. 10°-ra hűtjük. Az éteres réteget, elválasztjuk, és a vizes réteget m^g 2 ízben dietiléterrel . extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnézium szulfáton megszárítjuk, és bepárolva 0,53 g (86%) 6-| 2-hidroxi-5- (3-hidroxi-l-oktenü) -ciklopentill -hexánsavat kapunk. A termék nem szorul további tisztításra. NMR (kb. 10%-os oldat deuterokloroformban), 0,82 6 (triplett J=5,5 c/s, véghelyzetű -CH3) 1,32 6 (multiplett, láncbeli CH,), I ' 1,638 (multiplett CH-C=C-), 2.30 6 (triplett J= 6,5 c/s III I H H | -CH5 CO), 3,6-4,3 6 (»tUpolt BiMtiplett, HCOH), 4,90 6 i 1 (szingulett, -OH és -COOH), 5,41 6 (multiplett, -CH=CH). összetétel:C,,H34 0 4 számított:C=69,9%; H=10,5%; talált: C=69,7%; H=10,5%. A kiindulási anyagként használt 6-(2-tetrahidropiraniÍoxi)-héxanált a következőképpen állítjuk elő. 6-(2- TetrahidropiranüoxO-hexanolt állítunk elő Bohlmann, Jeute és Reinecke módszerének egy változatával (Chem. Ber. 102, 3283 (1969). 33,6 g (0,4 mól) 3,4-dihidro-2H-piránt 30°on keverés közben hozzácsepegtetünk 47,2 g (0,4 mól) hexán-1,6-diolhoz 500 ml kloroform és 30 csepp tömény sósav keverékében. A hőmérsékletet 40°-ra hagyjuk emelkedni és ezen a szinten tartjuk 3 óra hosszat. Ezután az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd yizzel mossuk, és káliumkarbonáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 46,1 g (57%) 6-(2-tetrahidropiraniloxi) -hexanolt kapunk. Forráspontja 0,2 torr nyomáson 102-120°. 7,2 g (0,036 mól) 6-(2- tetrahidropiraniloxi)-hexanolnak és 27 g (0,27 mól) trietilaminnak keverékéhez 90 ml dimetilszulfoxidban 25°-on hozzácsepegtetünk 17,1 g (0,108 7;
