162254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok előállítására

162254 3 4 sen előnyös foganatositási módja szerint R helyén a 7-helyzetben elhelyezkedő klóratomot, R^ helyén metil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletü vegyületet állitunk elő. Az (I) képletü vegyületeket szelektív oxidálószerrel történő kezeléssel egyszerűen gyógyászati -lag értékes 5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinekké alakithatjuk. Az oxidáció során a 4,5-helyzetbe kettőskötést viszünk be. Oxidálószerként előnyösen mangándioxidot, ruténiumtetroxidot, azodikarbonsavdietilésztert, valamely kinont (pl. 2,3-dUclór-5, 6-dicián-benzokinont vagy klóranilt) vagyalkálifémhipohalogenitet (pl. alkálifémhipojoditot pl. nátriumhipojoditot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben oxidálószerként pl. mangándioxidot, azodikarbonsavdietilésztert vagy kinont (pl. klóranilt) alkalmazunk, oldószerként aromás szénhidrogént (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.) használhatunk. Amennyiben oxidálószerként alkáli -fémhipohalogenitet alkalmazunk, a reakciót előnyösen kis szénatomszámualkanolban hajthatjuk végre. A ruténiumtetroxidos oxidációt előnyösen klórozott szénhidrogénben (pl. kloroformban, metilénklorid -ban vagy széntetrakloridban) hajtjuk végre. A reakció-körülmények (pl. hőmérséklet és nyomás) nem döntő jelentőségű tényezők. Mangándioxid, azodikarbonsavdietilészter vagy valamely kinon (pl. klóranil) felhasználása esetén általában a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete körüli hőfokon dolgozhatunk. Amennyiben oxidálószerként alkálifémhipohalogenitet vagy ruténiumtetroxidot alkalmazunk, a reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. Találmányunk továbbá a (II) képletü vegyületek előállítására vonatkozik, melyek az (I) képletü ve -gyületek készítésénél felhasználható hasznos vegyületek. A (II) képletü vegyületek uj anyagok. A (II) képletü vegyületek önmagában ismert módon savaddiciós sóikká alakithatók. A savaddiciős sók képzéséhez szervetlen vagy szerves savakat (pl. hidrogénhalogenideket, mint sósavat vagy hidrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, p -toluolszulfonsavat stb.) alkal -mázhatunk. A (II) képletü uj vegyületek előállítását az A/-reakciósémában tüntetjük fel. A képletekben R és Rí jelentése a fent megadott és R3 jelentése kis szénatomszámu alkil-csoport vagy 6-12 szénatomos aril-csoport. A (II) képletü uj vegyületek előállításánál kiindulási anyagként (IV) általános képletü vegyületeket alkalmazunk (mely képletben R és Rí jelentése az (I) képletnél megadott. A (IV) képletü vegyületeket formaldehiddel és hangyasavval magasabb hőmérsékleten történő rea -gáltatással (V) képletü vegyületekké alakítjuk (mely képletben R és R^ jelentése az (I) képletnél megadott). A reakciót célszerűen olymódon végezzük el, hogy a (IV) képletü amin-bázist a hangyasav-oldathoz adjuk, majd a vizes formaldehidet beadagoljuk ésareakcióelegyetkb. 25 C° és kb. 250 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. 50 -100 C°-on melegítjük. Eljárásunk előnyös foganatositási módja szerintR helyén a benzodiazepin-gyürü 7-helyzetéhez kapcsolódó halogénatomot tartalmazó (V) képletü vegyületeket állitunk elő. Eljárásunk különösen elő -5 nyös foganatositási módja szerint R a 7-helyzethez kapcsolódó klóratomot és Rí metil -csoportot jelent (7-klőr-4-formil-l,2,3, 5-tetrahidro-l-metil-4H-1,4 -benzodi azepin). Az (V) általános képletü vegyületeket hidroli-10 zissel (VI) általános képletü vegyületekké alakítjuk (mely képletben R és Rí jelentése az (I) képletnél megadott). A hidrolízist célszerűen hig vizes savval vagy hig vizes lúggal végezzük el. E célra savként pl. 15 hidrogénhalogenideket, különösen sósavat vagy hid -rogénbromidot vagy kénsavat, míg lúgként pl.nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot alkalmazha -tunk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, azaz mintegy 2 5 C°és 200 C° közötti hőmér -20 séklet-tartományban, különösen előnyösen kb. 50 -150 C°-on végezhetjük el. A (VI) képletü vegyületeket előnyösen savaddiciős sóik alakjában izoláljuk. A sókat a szabad bázis a kivánt savval történő kezelése utján állithatjuk elő. A sőképzés-25 hez a (II) képletü vegyületek tárgyalásánál emiitett savakat alkalmazhatjuk. Különösen előnyös savaddiciős sók a hidrokloridok. Eljárásunk előnyös foganatositási módja szerint R jelentése a benzodiazepin-gyürü 7-helyzetéhez 30 kapcsolódó halogénatom. Különösen előnyös foganatositási módszerint R jelentése klóratom és Rí jelentése metil -csoport (7 -klór -2,3,4,5 -tetrahid -ro-1 -metil-lH -1,4 -benzodiazepin). A (VI) képletü vegyületeket oxidálószerrel tör -35 ténő kezeléssel alakithatjuk a (II) képletü vegyüle -tekké. Oxidálószerként előnyösen mangándioxidot, ruténiumtetroxidot, azodikarbonsavdietilésztert, kinonokat (pl. 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont vagy klóranilt) vagy alkálifémhipohalogenite-40 ket (pl. nátriumhipokloritot) alkalmazhatunk. A fenti oxidációs reakciónál a korábbiakban is -mertetett reakciókörülményeket és oxidálőszereket alkalmazhatjuk. Eljárásunk másik foganatositási módja szerint 45 a (VI) képletü vegyületeket előbb (VII) általános kép -letü vegyületekké alakithatjuk (mely képletben R és R± jelentése az (I) képletnél megadott és R3 jelentése kis szénatomszámu alkil-csoport vagy 6-12 szénatomos aril-csoport). 50 A (VII) képletü vegyületeket olymódon állithatjuk elő, hogy valamely (VI) képletü vegyületet a ki -vánt szulfonilhalogeniddel (pl. kis szénatomszámu alkilszulfonilhalogeniddel pl. metánszulfonsavkloriddal vagy arilszulfonilhalogeniddel mint pl. p-to -55 luolszulfonilhalogeniddel pl. p -toluolszulf onsavklo -riddal) oldószeres közegben (pi. piridinben) reagáltatjuk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatásihőmérséklete közötti hőfokon hajthatjuk végre. 60 Eljárásunk előnyös foganatositási módja szerint R jelentése a 7 -helyzethez kapcsolódó halogénatom. Eljárásunk különösen előnyös foganatositási módja szerint R jelentése klőratom és Rí jelentése metil -csoport. A (VII) képletü vegyületek különösen 65 előnyös képviselői a 7 -klór -2,3,4, 5 -tetrahidro -4 -2