162254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok előállítására

5 162254 6 metilszulfonil-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin és a 7-klór -2,3,4, 5-tetrahidro-4 -p-toluolszulfonil -1H -1,4 -benzodiazepin, A (VII) képletü vegyületeket nátriumhidriddel történő reagáltatással egyszerűen (II) képletü vegyületekké alakithatjuk. A reakciót célszerűen vizmentes szerves oldószerben (pl. N, N-dimetilformamidban vagy dimetilszulf oxidban) végezhetjük el. A reakciót kb. 0-200 C°-on, előn-'ösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a (II) képletü vegyületek szintézisét (VIII) általános képletü uj közbenső termékeken keresztül végezhetjük el (mely képletben R és Rí jelentése az (I) képletnél megadottés R4 jelentése -CHO vagy -SO2R3 képletü csoport, ahol R3 jelentése kis szénatomszámu alkil-csoport vagy 6-12 szénatomos aril-csoport). A (VIII) képletü közbenső termékek a kereskedelem -ben könnyen beszerezhető kiindulási anyagokból egyszerűen és olcsón állithatók elő és ez a találmányunk tárgyát képező eljárást igen gazdaságossá teszi. A "halogén" kifejezés mind a négy halogénatomot - azaz klórt, fluort, brómot és jódot - magában foglalja. A "kis szénatomszámu alkil-csoport" kifejezésen egyenes és elágazó láncú, 1-7 szénatomot tartalmazó, előnyösen 1 -4 szénatomos szénhid -rögén-csoportok értendők (pl. metil, etil, propil, izopropil stb.). A "kis szénatomszámu alkoxi-csoport" pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-csoport stb. lehet. Az "aril-gyök" kifejezésen 6-12 szénatomos aromás szénhidrogén-csoportok értendők (pl. fenil tolil, xilil, naftil stb.). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példák -ra korlátoznánk. 1. példa 0,311 g 7-klór-2,3-dihidro-l-meül-lH-l,4-benzodiazepin 20 ml vizmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 15 perc alatt 10 ml 2,2 mólos éteres fenilmagnéziumbromid -oldatot csepegtetünk. Az elegyet 8 órán át 60 C°-on melegitjük, majd lehűtjük és fölös mennyiségű ammőniumklorid, jég és éter elegyébe öntjük. A kapott nyers terméket olymódon nyerjük ki, hogy az elegyet nátriumkarbonáttal meglugositjuk és éterrel extra -háljuk. Az éteres oldatot vizes n-sósavval extra -háljuk, a savas réteget nátriumhidroxid-oldattal meglugositjuk, majd ismét éterrel extraháljuk. Az extraktot vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Pentános kristályosítás után 74-75 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. A termék olvadáspont és infravörös spektrum alapján a vegyület hiteles mintájával azonos. A hidrokloridot a bázis feles mennyiségű metanolos sósavval és éterrel történő kezelésével állitjuk elő, o. p. 248-249 C°. A hidroklorid olvadáspont és infravörös spektrum alapján a só hiteles mintájával azonosnak bizonyul. A kiindulási anyagot többféle módszerrel, az alábbi példák szerint állíthatjuk elő. 2. példa 100 g N-(p-klór-fenil)-N meül-etiléndiamint jégfürdőn való hűtés közben lassan 100 ml hangya-5 savhoz adunk, majd 45 ml 37 suly/tf %-os vizes for -maldehid-oldatot adunk hozzá. A reakció elegyet 60 órán át 95 C°-on melegitjük, lehűtjük és fölös mennyiségű 3 n vizes nátriumhidroxid .-oldat, jég és éter elegyébe öntjük. Az éteres réteget elválaszt-10 juk, előbb vizzel.n sósavval, vizzel, híg nátriumhidrogénkarbonát -oldattal, végül ismét vizzel mos -suk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolből kristályosít -juk. A kapott 7-klőr-4-formil-l,2,3, 5-tetrahidro -15 l-metil.4H-l,4-benzodiazepin 89-90 C°-on olvad. A termék mintáját analízishez hexánból átkristályo -sitjuk; 90 -91 C° -on olvadó színtelen lapocskákat ka -punk. 20 3. példa 4,5 g 7 -klór -4 -formil -1,2,3,5 -tetrahidro -1 -metil-4H-1,4-benzodiazepin és 45 ml 18 suly/tf 25 %-os vizes sósav elegyét 1 órán át 95 C°-on melegitjük, majd lehűtjük és fölös mennyiségű hig nát -riumhidroxid-oldatba öntjük. A kiváló csapadékot éterrel extraháljuk és fölös mennyiségű metanolos sósavval történő kezeléssel hidrokloriddá alakítjuk. 30 Metanolos átkristályositás után 258 -260 C°-on olvadó 7 -klór-2,3,4, 5-tetrahidro-1 -metil-1H -1,4-benzodiazepinhidrokloridot kapunk. Metanolos átkristályositás után 260 -261 C° olvadáspontu színtelen prizmákat kapunk. 4. példa A) 170 g aktivált mangándioxid (Sterwin Chemi -40 cal Co.) és 1700 ml benzol elegyét vizelválasztó felhasználása mellett visszaf olyatő hűtő alatt addig forraljuk, mig több víz már nem válik el (kb. 1 óra). Ezután 15perc alatt 17 g 7-klőr-2,3,4, 5-tetrahidro -1 -metil -1H -1,4 -benzodiazepin -hidroklo -45 rid 200 ml benzollal képezett oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett további 10 órán át forraljuk. Lehűtés utána szervetlen maradékot leszűrjük, és benzollal gondosan mossuk. A sztirletek bepárlása után kapott 50 nyersterméketéterbenoldjuk és vizes n-ecetsavval extraháljuk. Az extrákjokat vizes nátriumhidroxidoldattal meglugositj uk és a terméket metilénklorid -dalextraháijuk. További tisztítás céljából a termék benzolos oldatát 150 g semleges aluminiumoxiddal 55 (Woelm, III. aktivitási fok) töltött oszlopon kromatografáljuk. A benzolos frakciók bepárlása után kapott szabad bázist feles mennyiségű metanolos só -savval és éterrel történő kezeléssel 7-klór-2,3-dihidro -1 -metil -1H -1,4 -benzodiazepin -hidroklo -60 riddá alakítjuk. Metanol/éter elegyből történő átkristályositás után 227 - 230 C° -on olvadó sárga prizmákat kapunk. B) 1,04 g 7 -klór -2,3,4, 5-tetrahidro-1 -meül -lH-l,4-benzidiazepinhidroklorid 10 ml benzollal 65 képezett elegyét azodikarbonsavdietilészter jelen-3