162240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxid-származékok előállítására
162240 7 8 a 6-acilamidopenicillánsav-szulfoxidok, vagy a 6-aminopenicillánsav-szulf oxidok izomer-keverékeit adja. Például a 6-fenoxiacetamido-penicillánsav megközelítően az a- és /?-szulfoxidokat 1:1 arányban szolgáltatja. Amennyiben valamely III általános képletű vegyületében az Rí jelentése ftálimido-csoport és R2, valamint R jelentése a fenti, akkor találmány eljárása szerinti ózonos oxidációval főtermékként 6-ftálimido-penicillánsav-a-szulfoxid, illetve ennek valamely észtere keletkezik. Az elkülönített termékben a penicillin-szulíoxid izomerjeinek mennyiségét mágneses magrezonancia spektrummal határozzuk meg. A találmány egyik előnyös kiviteli módja az, hogy a 6-fenoxiacetamido-pénicillánsavat (fenoximetil-penicillin) víz^aceton elegyben (1:1 térf.) oldjuk és az oldatot só-jég keverékkel 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött reakcióelegybe, az ózon feleslegének megjelenéséig, ózontartalmú oxigént vezetünk. A reakcióelegyet az aceton eltávolítása céljából bepároljuk és a fehér szilárd csapadékot, a 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-/?-szulfoxidot leszűrjük. A vizes szűrletet liofilizálva a 6-fenoxiacetamida-penicillánsav-a-szulfoxidot kapjuk. A találmány másik kiviteli módja az, hogy a 6-aminopenicillánsav hideg, vizes szuszpenziójába kb. 5 C°-on, az ózon feleslegének megjelenéséig, ózontartalmú oxigént vezetünk és így tiszta, színtelen oldatot kapunk. Az oldat liofilizálásával, közel kvantitatív termeléssel a 6-aminopenicillánsav-szulf oxidot kapjuk. Az eddig ismert eljárások a 6-aminopenicillánsav oxidálását 6-aminopenicillánisav-szulfoxiddá alacsony termeléssel érik el. Például, a ÖHaminopenicillánsav nátrium-perjodáttal végzett oxidálásával a 6-aminopenicillánsav-szulfoxid csak 8%-os termeléssel állítható elő. J. Org. Chem. 30 (12), 4388—9 (1965). A következő vegyületek a penicillánsav- és észter-szulfoxidok szemléltetésére szolgálnak, melyek a gyakorlatban a találmány szerinti eljárással állíthatók elő: 6-aminopenicillánsav-a-szulfoxid, 6-aminopenicillánsavas-p-nitrobenzilészter-a-szulfoxid, 6-ftálimido~penicillánsav-GE-szulfoxid, 6-ftálimido-penicillánsavas-p-nitrobenzilészter-a-szulfoxid, 6-acetamido-penicillánsav-./?-szulfoxid, 6-acetamido-penicillánsavas^2,2,2-triklóretilészter-yí-szulfoxid, 6-acetamido-penicillánsa,vas^p-nitrobenzilészter-/?-szulfoxid, 6-femoxiacetamido-penicillánsav-ct- és -/?-szulfoxid, 6-feniiacetamido^penicillánsavais-p-nitrobenzilészter-a- és -/?-szulfoxid, 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-a- és /?-szulfoxid, 6-fenoxiacetamido-penirillánsa vas-ben zilészterr-a- és -/?-szulfoxid, 6-fenoxiacetamido-pemcillánsavas-p-nitrobenzilészter-a- és -/?-szulfoxid, 6-fenoxiacetamido'-penicillánsavas-2,2,24riiklóretilészter-a- és. -/^szulfoxid, 6-[2'-(4-nitrofenil)-acetamido]-penicillánsav-a- és -#-szulfoxid, 2-^acetoximetil-2-a-metil-6-ftálimido-penicillánsav-a-szulfoxid, 2-/ ő-propionoximetil-2-a-metil-6-ftálimido-penicillánsav-a-szulfoxid, 6-(2',2'-dimetil-2'-fenoxiacetamido)-penicillánsav-a- és -/?-szulfoxid, 2-/?-acetoximetil-2-a-metil-6-acetamido-penicil] ánsa v-t/?^szulf oxid, 2-/?-butiriloxi-2-a-metil-6-acetamido-penicillánsav-/?-szulfoxid, 2-/?-acetoximetil-2-a-metil-6-fenoxiacetamido-penicillánsavas-2,2,2-triklóretilészter-a- és -/?szulfoxid, 6-fenoxiacetamido-penicillánsavas-benzihidrilészter-er- és -/?-szulfoxid, 6-(2'-hidroxi-2'-fenilacetamido)-penicillánsav-a- és -/?-szulfoxid, 6-(2,6-dimetoxifemlacetamido)-penicillánsav-a- és -/9-szulfoxid, 6-(4-metilfenoxiacetamido)-penicillánsav-a-és -/?-szulfoxid, 6-(3-klórfenilacetamido)-penicillánsav-a- és -ß-szulfoxid, 6-(2'-hidroxi-2'-m-hidroxifenilacetamido)-penicillánsav-a- és -/?-szulfoxid, 6-(2'-amino-2'-fenilacetamido)-penicillánsav-a- és -/?-szulfoxid 6-n-hexanoilamino-penicill ánsa v-i/S-szulf oxid 6-(3,4-diklórfenilacetamido)-penicillánsav-cí- és -/?-sz.ulfoxid és hasonló penicillánsav-származék-szulfoxidok. A találmány szerint előállított 6j acilamido-penicillánsav-szulfoxidok a 3 275 626 sz. Amerikai Egyesült Államoik-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel felhasználhatók a cefalosporin osztályba tartozó antibiotikumok előállítására. Ennek megfelelően a 6jacilamido-penicillánsavat, pl. a 6-fenoxi-acetamido-penicillánsavat a találmány szerint ózonnal szulfoxiddá oxidáljuk és a megfelelő észterképző vegyülettel, pl. 2,2,2-triklóretanollal észterezzük. A 3 275 626 sz, Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett körülmények közt az észter 3-metil-7-acilamino- A 3 -cefem-4-karbonsav-észtert, pl. 3-metil-7-fenoxiacetamido-zl3 -c-efem-4-karbonsavas-2,2,2-tn(klóretilésztert ad. Hasonlóan a 2-alkanoiloximetil-2-metil-6-acil-amino-penicillánsav, különösen a 2-alkanoiloximetil-2-metil-6-ftálimido-penicillánsav, pl. a 2-acetoximetil-2-metil-6-ftálimido-penicillánsav ózonnal a megfelelő szulfoxiddá alakítható, majd észterezhető és a szulfoxid-észter a 3 275 626 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett körülmények közt 3-alkanoiíloximetil-7-acetilamido-^ 3 ~cef em-4-karbon!sav-é!sz:tert, pl. 3-acetoximetil-7-ftálimido-/l 3 -cef em-4-karbonsavas-p-nitrobenzilésztert ad. A találmány szerint más módon valamely 6--acilamido-penicillánsav-észter vagy valamely 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
