162240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxid-származékok előállítására
9 162240 10 2-alkanoiloximetil-2-metil-6-^acilamido-penir cillánsav-észter, melyben az észter-csoport nem oxidálható csoport, pl. p-nitrobenzil- vagy benzil-csoport, ózonnal oxidálva a kapott szulfoxid-észter 3-metil-7-acilamido-^ 3-cef em-4-kar bonsav-észterré, illetőleg 3-alkanoiloximetil-/l3 -cefem-4-karbonsav-észterré alakítható. A találmány szerint ózonos oxidációval előállított 6-aminopenicillánsav-szulfoxid hasonlóan alkalmas a cefalosporin osztályba tartozó antibiotikumok előállítására. Például a 6-aminopenicillánsav-szulfoxidból az ismert eljárások szerinti acilezéssel a 6^acilamido-penicillánsav-szulfoxid, majd ebből észterezéssel a megfelelő 6-acil-amido-penicillánsav-észter-szulfoxid állítható elő. Az észter-szulfoxid az előbbiek szerint cefalosporin antibiotikummá alakítható. A találmány szerinti eljáráshoz felhasznált kiindulási anyagok ismertek, korábban leírták és az ismert módszerekkel előállították azokat, így például a 6-ftálimido-penicillánsavat Sheehan és tsai, J. Am. Chem. Soc 84, 2983 (1962) módszere szerint állítják elő. A 6-acilamido^penicillánsavakat a jól ismert eljárások szerint, 6-•^amino-penicillánsavnak nátrium-karbonát jelenlétében végzett acilezésével állítják elő. Az acilszármazékok a jól ismert módon kevert anhidriddel is előállíthatók. A 2-alkanoiloximetil-penicillinek előállítását a 3 275 626 SZÍ. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárás a nagytisztaságú penicillin-szulfoxid-származékok kiváló termeléssel történő új előállítási módszerét teszi lehetővé. A jelen találmány szerinti eljárás ezáltal lehetőséget ad a penicillin antibiotikumok tökéletesebb átalakítására cefalosporin antibiotikumokká. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 1. példa 2,16 g 6-aminopenicillánsav és 200 ml víz szuszpenzióját jég-hűtéssel lehűtjük és a hideg szuszpenzióba 3 óra hosszat ózontartalmú oxigén-gázt vezetünk. Az ózont 3,4 g/óra sebességgel Wellsbach-féle ózonizátorban fejlesztjük. A reakció végén, kb. 2,1/2 óra múlva tiszta oldatot kapunk. A színtelen oldatot liofilizálva 2,26 g 6--aminopenicillánsav-szulfoxidot, mint halvány sárga szilárd anyagot kapjuk. Elemzési eredmények: Számított: C, 41.38; H, 5.21; N, 12.07 Mért: C, 41.10; H, 5.34; N, 12.27 Mágneses magrezonancia spektrum: <3(D20) 1,32 (S, 3, a-metil) 1,70 (S, 3, y?-metil) 4,53 (S, 1, H3 ) 5,25 (d, J = 4,l) 1 , • 5,40 (d, J = 4,l) jHsesHfi Infravörös abszorpciós spektrum: 1787 cm(/?-laktám) 5 (null) 1025, 1007 (szulfoxid) 2. példa 1° 3,5 g 6-fenoxiacetamido-penicillánsav, 50 ml aceton és 50 ml víz oldatát só-jég keverékkel 0 C°-ra hűtjük és az oldatba — keverés köz^ ben — 2V2 óra hosszat ózont vezetünk. Ezen idő alatt a hideg oldaton az ózont nagy feleslegben 15 vezetjük át. A reakcióelegyet ezután 45 C°-on, az aceton eltávolítására, vákuumban bepároljuk. Az aceton bepárlása közben kivált csapadékot szűrjük, 24 órán át 30 C°-on vákuumban szá^ rítjuk és így 1,8 g szilárd, fehér-6-fenoxiaceta-20 mido-penicillánsav-i/J^szulfoxidot kapunk. A vizes szűrletet ezután liofilizáljuk, a halványsárga szilárd anyagot 24 óra hosszat 30 C°-on szárítjuk és így 1,8 g 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-a-szulfoxidot kapunk. 25 Elemzési eredmények: /?-szulfoxid Számított: C, 52.46; H, 4.95; N, 7.65 Mért: C, 52.30; H, 5.02; N, 7.64 30 a-szulfoxid Számított: C, 52.46; H, 4.95; N, 7.65 Mért: C, 52.25; H, 5.02; N, 7.48 Infravörös abszorpciós spektrum: (CHC13 ) cm -1 /?-szulfoxid: 1020, 1035, 1065, 1080 (szulfoxid) 35 1800 Q?-laktám) és 1690 (amid) a-szulfoxid: 1796, 1730, 1700, 1080, 1065 és 1040. Mágneses magrezonancia spektrum: o (DMSO D6) ^-szulfoxid 1,22 (S, 3, a-metil) 40 1,62 (S, 3, ,/5-metil) 4,45 (S, 1, H3 ) 4,65 (S, 2, —CH2 —O—fenil) 5,95 (q J = 4, J = 10, H6 ) 7,12 (M-Jaromás) 45 8,27 (d J = 10, 1, NH) a-szulfoxid 1,25 (S, 3,a-metil) 1,62 (S, 3,^-metil) 4,35 (S, 1, H3 ) 4,67 (S, 2, —CH2—O—fenil) 50 4,77 (d J = 4, 1, H5 ) 5,50 (q J = 4, J = 8, 1, H6 ) 7,15 (M-Jaromás) 9,28 (d, J = 8, 1, NH) 3. példa 186 mg 6-ftálimido-penicillánsav, 50 ml víz és 50 ml aceton oldatát só-jég keverékkel 0 C°-ra 60 hűtjük. A hideg oldatot ezután 1 óra hosszat feleslegben alkalmazott ózonnal kezeljük. A reakcióelegyből az acetont bepárlással eltávolítjuk és a zavaros vizes maradékot liofilizálva a 195 mg 6-ftálimido-penicillánsav-a-szulfoxidot, mint fe-65 hér kristályos anyagot kapjuk. 5
