162240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxid-származékok előállítására
5 162240 6 n értéke O és Y hidrogénatom, hidroxil- vagy NH3 + csoport vagy benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikar-bonil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbonil-, ada-mantiloxikarbonil-, acetil-, klóracetil-, vagy benzoilcsoporttal védett aminocsoport, X hidrogénatom és ha Rí NH3 + csoporttól eltérő gyök, R hidrogénatom, benzil-, benzhidril-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil-, t-butilvagy metilcsoport. 1—5 szénatomos alkilcsoport a metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-amil-, szék. -amil- és hasonló csoport. Helyettesített fenil-csoport alatt tehát valamely VII általános képletű mono-, di- vagy triszubsztituált fenilgyűrűt értünk, mely képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos -alkoxi-csoport, halogénatom, hidroxil-, nitro-, NH3+ — vagy a már megadott csoportokkal védett amino-csoport és m jelentése 1 vagy 2. Az „1—4 szénatomos alkil" kifejezés a metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izo-butil- és hasonló csoportra vonatkozik. Az „1—4 szénatomos alkoxi" kifejezés a me-toxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, szek.-butoxi és hasonló csoportra vonatkozik. A halogénatom fluor-, klór- és brómatomot jelent. A „2—5 szénatomos alkanoiloximetil" jelentése acetoximetil-, propioniloximetil-, n-butiriloximetil-, izobutiriloximetil-, n-valeriloximetil-és hasonló csoport. Az I általános képletben valamely acilamidocsoportot jelentő Rí helyettesítőre jellemző példák: acetamido-, propionamido-, butiramido-, fenilacetamido-, fenoxiacetamido-, 2,6-dimetoxifenilacetamido-, a-metilfenoxiacetamido-, y,ot-dimetilfenoxiacetamido-, 4^nitrofenilacetamido-, 3, 4-diklórfenilacetamido-, 3-hidroxifenilacetamido-, 4-etilfenilacetamido-, 4-t-butiloxikarbamidofenilacetamido-, a-(benziloxikarbamido)-fenilacetamido-, 4-metoxifenilacetamido-, ahidroxifenilacetamido-, 4-klórfenoxiacetamido-, 2-brómfenoxiacetamido-, 4-izopropoxifenilacetamido-, a-etil-a-metilfenoxiacetamido-, 3,4-dimetilfenoxiacetamido-, 4-fluorfenilacetamido- és hasonló acilamido-csoportok. A jelen találmány szerint valamely III általános képletű penicillánsavát ahol R; Rí és R2 jelentése a fenti, vagy ezek valamely észterét inert oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk és az oldaton vagy szuszpenzión keresztül ózon-gázt vezetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét —10 C° és 35 C° között, előnyösen —5 C° és 10 C° között tartjuk. A kívánt hőmérsékletet a reakció-edény megfelelő hűtőelegybe való behelyezésével, pl. víz-jég, vagy só-jég hűtőeleggyel érjük el.* Inert oldószerként olyan oldószereket használunk, melyek az ózonnal és a kiindulási anyaggal nem reagálnak. A találmány kivitelezéséhez alkalmazható inert oldószerek pl. víz, víz és kis molekulasúlyú ketonok és alkoholok elegye, mint aceton, metanol és etanol, továbbá klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid, etiléndiklorid és kloroform, valamint észterek, mint etilacetát és izopropilacetát. Előnyösen al-5 aklmazott oldószer az aceton és víz 1:1 arányú elegye. Az oldószernél vagy az oldószer-elegynél kívánatos, hogy az előbbiekben megadott hőmérséklettartományban az oldószer a penicillánsavát vagy az észtert legalább részben oldja. A 10 szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás gyakorlatában a penicillánsav- vagy észter-szulfoxidok előállítására más inert oldószerek és oldószer-elegyek is alkalmazhatók. 15 Az ózon-gázt a szintetikus és analitikai kémia gyakorlatában szokásosan alkalmazott ózon-generátorban fejlesztjük oxigénből elektromos kisülés hatására. Az ózont oxigénáramban fejlesztjük, melyet közvetlenül a reakcióedénybe 20 vezetünk. A generátorban fejlesztett ózon százalékos tártalma változó, mely az oxigénáram sebességétől, valamint az elektromos kisülés intenzitásától függ. Az ózonizátorból kilépő gáz ózon-tartalmát jódometriás módszerrel határoz-25 zuk meg, a káliumjodid-standard-oldatból felszabaduló jód nátriumtioszulfáttal való titrálásával. Ilyen módon a számított ózonmennyiséget megfelelő ideig áramoltatjuk át a reakcióelegyen. A penicillin-szulfoxid előállítására szol-30 gáló találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy az ózon feleslegben való alkalmazása esetén sem képződik túloxidált termék. Ezért az ózon mennyisége nem kritikus tényező, feltéve, hogy elegendő mennyiség áll rendelkezésre a 35 penicillin penicillin-szulfoxiddá való teljes oxidálására. Általában az ózont feleslegben vezetjük át a hűtött reakcióelegyen, hogy a teljes átalakulást biztosítsuk. A teljes oxidációhoz szükséges idő változó, mivel ez az oxigénáramban 40 fejlesztett ózon százalékos tartalmától függ. A reakcióelegyből a penicillin-szulfoxidot a reakció oldószerének bepárlásával és a kapott szilárd anyag átkristályosításával nyerjük ki. A 45 találmány szerinti eljárás egy különleges jellemzője, hogy lényegesen tisztább penicillin-szulfoxidot eredményez és elkerüli a más oxidációs módszereknél szükséges körülményes tisztítási eljárásokat, melyeknél a reakcióelegyben nem 50, teljesen oxidált, vagy túloxidált szennyező anyagok keletkeznek. A szakember szamára nyilvánvaló, hogy a penicillin-szulfoxidnak két izomérje lehet, a VIII általános képletű a-szulfoxid és a IX általános 55 képletű /?-szulfoxid, mely képletekben R jelentése hidrogénatom vagy észterképző csoport. R2 jelentése a fenti, és acil jelentése a II általános képletű csoport, ahol 60 n; P; x és y jelentése a fenti. A találmány gyakorlata szerint valamely III általános képletű vegyület ózonnal végzett oxidációja, mely képletben Rí jelentése acilamido- vagy NH3+-csoport, és 65 R2 valamint R jelentése a fenti, 3
