162240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxid-származékok előállítására

3 162240 4 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 1—5 szén atomos alkilgyök, n jelentése 0 vagy 1, és ha n értéke 1, akkor P fenil- vagy valamely egy vagy több 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro-, NH3+, benziloxikarbonil-, riitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, acetil-, klóracetil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és Y hidrogénatom vagy metilgyök, és ha n értéke O és Y hidrogénatom, hidroxil- vagy NH3+ csoport vagy benziloxikarbonil-, p-nitröbenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-dif enirj-izopropiloxikarbonil-, vagy benzoilcsoporttal védett aminocsoport, X hidrogénatom és ha Rí NH3+ csoporttól eltérő gyök, R hidrogénatom, benzil-, benzhidril-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil-, tbutil- vagy metilcsoport — oly módon, hogy inert szerves oldószerben, —10 C° és 35 C° között a III általános képletű penicillin-vegyületet ózonnal oxidáljuk, mely képletben R, Rí és R2

jelentése megegyezik az előbbiekkel. A penicillinre a találmányi leírásban alkalmazott nomenklatúra a penam-rendszerre leírt nomenklatúrát követi; Sheehan, Henery-Logan és Johnson, J. Am. Chem. Soc. 75, 3293, lábjegyzet 2 (1953). A nomenklatúra ezen rendszere szerint a ,,penam" a IV képlettel ábrázolt szerkezetre és a „penicillánsav" az V képletű 2,2-dimetilpenam-3-katrbonsavra vonatkozik. Hasonlóan, a leírásban alkalmazott nomenklatúra a cef am nomenklatúrát követi, mely szerint a „cefam" a VI képlettel ábrázolt szerkezetnek felel meg. A találmány szerinti új eljárással a penicillánsavat vagy észterét inert oldószerben —10 C° és 35 C° között ózonnal reagáltatjuk a megfelelő penicillánsav- vagy észter-szulfoxid előállítására. A találmány szerinti eljárás alkalmas más panicillin-szulfoxid-származékok előállítására is. Például a 6-amino-penicillánsavat, 6-acilamino-penicillánsavakat, 2-alkanoiloximetil-2-metil-6-acilamino-peraam-3-karbo<nsavakat és ezek nem oxidálható csoportokkal képezett észtereit, mint benzil, p-nitrobenzil, benzhidril, t-butil és triklóretil észtereit ózonnal reagáltatjuk a megfelelő sav- vagy észter-szulfoxidok előállítására. A megfelelő penicillánsavat vagy valamely észterét inert oldószerben vagy oldószer-keverékben, mint víz és aceton keverékében oldjuk vagy szuszpendáljuk és az oldatot —10 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen —5 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten ózonnal reagáltatjuk. Az ózont oxigén-áramban, elektromos kisülés hatására az ismert módon fejlesztjük^ A reakcióelegyből a penicillin-szulfoxidot a szerves oldószer bepárlásával, vagy a víz, mint inert oldószer alkalmazása esetén liofilizálással nyerjük ki. A penicillin-szulfoxidokat átkristályosítással, vagy megfelelő abszorbensen, mint szili-5 kagélen végzett adszorpciós kromatográfiával tisztíthatjuk. A találmány szerinti új eljárás a penicillinszulfoxidokat magas termeléssel és lényegében tiszta állapotban, a túloxidált termékektől — 10 mint szulfonoktól — mentesen állítja elő. A penicillin-szulf oxidokra megadott találmány szerinti eljárás alkalmas a .cefalosporin antibiotikumok ismert módon történő előállítására. 15 A találmány szerinti eljárás a 6-amino-penicillán-jsavat, a 6-acilamino-penicillánsay-származékokat, a 2-alkenoiloximetil-2-metil-6-acilamino-penam-3-karbonsavakat és nem oxidálható 20 csoportokkal képezett észtereit ózonnal egyszerűen oxidálja az 1. reakcióegyenletnek megfelelően, melynek I, illetve III általános képletében R hidrogénatom, egy negatív töltésegység, vagy benzil-, benzhidril-, p-nitrobenzil-, 2,2, 25 2-triklóretil-, t-butil- vagy metilcsoport, R2 metil- vagy 2—5 szénatomos alkanoiloxime-tilcsoport, és Rt NH;s+ csoport, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbo-30 nil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, acetil-, klóracetil- vagy benzoil-csoporttal védett aminocsoport, ftálimidocsoport, vagy valamely II általános 35 képletű acilamidocsoport, ahol X hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, Y hidrogénatom, metil-, hidroxil- vagy NH3+ csoport, vagy benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarboinil-, p-metoxi-beinziloxikar-40 bonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, acetil-, klóracetil- vagy benzoilcsoporttal védett aminocsoport, P fenil- vagy valamely egy vagy több 1—4 45 szénatomo's alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro-, NH3+ benziloxikarbonil-, p-nitrofoenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, tbutiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-50 difenil)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, acetil-, klóracetil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 1—5 szénatomos alkilgyök, n jelentése, 0 vagy 1, és ha 55 <n értéke, 1, akkor P fenil- vagy valamely egy vagy több 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro-, NH3+, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbö;nil-, p-metoxibenzil-60 oxikarbonil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-difeml)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-,acetil- klóracetil- vagy benzoil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és Y hidrogénatom vagy metil-65 gyök, és ha 2