162216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karbonsavamidok és ezek származékai előállítására

3 162216 4 Táblásait Amteria sinus O2 különbség Az alább felsorolt aminofcnak megfelelő amidok Adag mg/íkg i.v. csökkenés térfogat %ban számítva, összehasonlítva a kezdeti értékkel Kontroll: adenozil-5'-kairiboosav 0,2 0,3 0,4 1,0 Aimmóniia 0,2 9,6 Ammónia 0,4 1,9 (izopropilidón) Allilamin 0,2 6,8 MetÜamifn 0,2 12,1 Etdlamin 0,2 9,2 Bidroxietilamin 0,1 8,9 Izapropilamán 0,2 9,1 Bu'tilaimin 0,4 7,5 Izolbutilamin 0,2 8,3 Dimetilaminoetilaimin 0,2 8,8 CSkloipeinitilamm 0,2 12,9 Ciklohexilamin 0,4 1,4 Morfolin 0,4 1,3 Hidroxilamin 0,4 10,3 Hidrazin 0,2 7,4 N-iAminopipetádin 0,4 2,i6 Rieferantía-wegyületként adenozknö'-karbonsavat választattunk; ez a vegyület intravénás adagolás esetén tágítja a véredényeket, különösképpen a koroniária rendszeriben. Ez az értágító hatás növeli a keringési folyamatot, összehasonlítva a találmány szerinitá termékek hatékonyságát, megállapítható, hogy az összes amid hatékonyabb, mint az adenozim-5'-karbonsav. Az ammóniának, Wdroxiuaniinnak, izobutilaimdnnak, dimeitilamin-etiliam,innak, metilamiinnak, etilamimnak, ízopropilaminnak, loiklopentilaminnak és hidroxietilamiinnak megfelelő amidok különösképpen hatékonyak. Így, bár a táblázat nem tartalmazza, az adenozin^'-fcarbonsav észterei ugyancsak hatásosak, ha nem is olyan mértékiben, mint az amidok. Magától értetődik, hogy a fentiekben felsorolt vegyületek és példák csak a szemléltetés céljait szolgálják és az alkalmazható vegyületek köre nem korlátozódik ezekre. Nyilvánvaló továbbá, hogy számos módosítás és változtatás hajítható végre anélkül, hogy (túllépnénk az eredetileg igényelt oltalmi kör kereteit. Az (I) általános képletű adenozin-5'-kairibonsav-származékokat a itaiáknány értelmében úgy 10 15 20 25 állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű fcaribonisarvaik reakcióképes származékait — e képletben Z a fent megadott jelentéssel rendelkezik — (III) általános képletű aminokkal — e képletben Rí és R2 jelentése megegyezőik a fenti meghatározás szerintivel — önmagában ismert módon reagáltatjuk és a kapott termékeket — adott esetben — ezt követően gyógyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk. Reakcióképes származékokként például halogenidek, vegyes anhidiriidek, imidazolddek és különösen rövidszénlánüú alifás vagy aralifás alkoholokkal alkotott észterek jönnek számításba. A kiinduló anyagkérnt előnyösen alkalmazott adenozta^5'-karbonsavésztereket — melyek ugyancsak új vegyületek — úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű adenozin-S'-karbonsavat egy R—OH általános képletű alkohollal — ahol R valamely alifás vagy aralifás csoportot 'képvisel — enyhe reakciókörülmények között és valamely dehidratáló szer, mint például tömény kénsav, hozzáadása mellett észterezünk és kívánt esetben az előállított terméket ismert módon átészterezzük. A kiindulóanyag előállításának egyik lehetséges eljárásváltozatát az 1. példában ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) 30 általános képletű áramokkal való reakcióját szokásos módon valamely közömbös oldószerben, előnyösen metanolban szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. Az oldószert azonban el is hagyhatjuk és a két re-35 akoiópartnert közvetlenül reagáltatjuk egymással, mimellett előnyösen nagyobb feleslegben levő aminnal dolgozunk. A gyógyászatilag elfogadható sókat a szokásos módon, például az .(I) általános képletű ve-40 gyületeknek valamely nem mérgező szervetlen vagy szerves savval, mint például sósavval, kénsavval, foszforsavval, farómlhidrogénisavival, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsawal, maleinsavval vagy bo-45 rostyánkősavval történő rea'koiója útján készítjük. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban eniterálisan vagy parenterálisan alkalmaz-50 hatók. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, így staibilizálószereket, oldásközvetítőket és .puffer-anyagokat tartalmaz. Ilyen adalékok például a tantarát- és oitnáí-55 -pufferek, etanol, komplexképzők, (például etiléndiaonin-tetraecetsav és ennek nem mérgező iái), nagymolekulájú polimereik (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozásához. Szilárd vivőanyagok .például a keményítő, tej-60 cukor, mannit, metiloeUulóz, talkum, nagy-diszperzitásfokú kovasavak, nagymolékuMjú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar^agar, kaiciumfoszfát, magnézáiumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek 65 (így polietalénglikolok); orális alkalmazásra alí