162214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirido [2,3-d] pirimidin -4-onok előállítására
3 162214 4 azotálással és eííőzéssel valósítjuk meg. Az alkoxi-, ariloxi-, merkapto-, illetőleg alkilmenkaptocsoportokat hidrolízissel alakítjuk át hidroxilcsopanttá, előnyösen alkalikus közegben. Az (I) általános képletű vegyületeket, például vizes oldatban, a fiziológiailag elviselhető savak vagy bázisok számított mennyiségével alakítjuk át addíciós sókká és azokat vákuumban szárazra pároljuk. A találmány szerint hatóanyagok gyógyszerként való alkalmazására, a diuretikus és nátriuretikus hatás elérésére alapjában véve minden szokásos enterális és parenteráiis alkalmazási mód alkalmas. Erre a célra a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverjük össze és a megfelelő alkalmazási alakban elkészítjiük. Szilárd hordozóanyagként például a tejcukrot, mannirtot, keményítőt, talkumat, metilcellulózt, zselatint, stb. említhetjük meg, amelyekhez kívánt esetben színező és/wagy ízesítő anyagok adagolhatok. A találmány szerinti anyagok kis oldhatósága miatt injektálható oldat készítésére csak kevés oldószer jöhet számításba, például a dimetilszulfoxiid. Ezért nagyobb töménységet előnyösen szuszpenzióban érünk el. Embargyágyászatban enterális adagolásnál a hatóanyag mennyisége 10—öOO mg/map, 1—4 egyedi dózisban elosztva, intravénás alkalmazás esetén a hatóanyag legkedvezőbb mennyisége 5—,100 mg naponta. A találmány szerinti anyagok, amelyeknek igen jó és meglepően hosszan tartó (6—-24 órás) a diuretikus hatásuk, a szervezetben erőteljesebben választják ki a nátriuimáonokat, anélkül azonban, hogy befolyásolnák a káliumionók kiválasztását, így a találmány szerinti anyagok különböznek az eddig ismert diuretikumoktól, amelyeknek vagy egyaránt erős a nátrium- és káHiumkiválasató hatásuk, vagy nátriumkiválasztó és egyidejűleg káliumrietenciós hatásuk volft. Áz orvos ezzel egy olyan új szert kapott, amelyet a betegnek zavart nátrium-, de normális kálium-háztartás esetén tud adagolni. A találmány szerinti eljárást a következő példák kapcsán részletesen ismertetjük: 1. példa: 2-Metoxi-3iH-piriido [2 ,i3-d]tpirimidin-4-on 4,53 g 245lór-3.H-ipirido[i2,3-t d]pirii)miidin-4-ont (leírva a 2697 710 lajstromszámú USA szabadalomban) 1,15 g nátriumból és 100 ml metilalkoholból készített nátriiummetilát oldatban melegítünk 25 órán át, visszafolyaitó hűtő alkalmazásával. A kapott reakcióterméket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml vízzel felvesszük, aktív szénen derítjük és a szűrlet pH-ját 2 n sósavval 5—6-ra állítjuk be. Leszívatás és metilalkoholos átkrisitályosítás után 2,2 g saínitelen kristályt kapunk (kitermelés az elméleti érték 50%-a); a kapott termék 272 °C felett zsugorodik és mintegy 290 °Cnon elbomlik. Az előállított vegyület szokásos módon só-5 savas (olvadáspont: 300 °C felett), ihletve kénsavas addíciós sóvá alakítható át ((utóbbi mintegy 290 °C-on Ibomlik). Képezhető továbbá a nátriumsó is, amely 180^210 °C-on bomlik. 10 2. példa: 2-Etoxi-3HHpiridof2,3-d]pirimidin-4-on 15 3,62 g 2-iklór-3H-ipirido[i2,3-d]pirir0Ídin^l-ont l,li5 g nátriumból és 75 ml etilalkoholból készített nátriumetilát oldattal 3 órán át melegítünk visiszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióterméket vákuumban szárazra pároljuk, a 20 imaradékot vízzel felvesszük, az oldatot 2 n sósavval 6 pHnra állítjuk be, és kloroformmal extralháljuk. A klorofonm-invaradékot vízből átkrisitályosítwa, aktív szén felhasználásával, 0,8 g színtelen kristályt kapunk, (kitermelés az elmé-25 leti érték 21%-a), melynek olvadáspontja 173— 175 °C, a sósavas sóé 300 °C-nál nagyobb. Az anyag polimorfiát mutat, egy további kristálymódosulata 194—195 °C-on olvad (vizes ímetilalkoholból kristályosítva). 30 A fenti eljárással analóg módon állíthatjuk elő a 2-klár-3HHpiirido[2,3-d]pirimidin-4-oniból kiindulva nátriumpropiláttal n-propüalkoholban, illetőleg náftráuimizoproipiláttal izoipropilalkoholban a: 35 2in-piropoxi-3H-ipirido [i2,3-d]piriiirÉdin-4-ont, színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 166—ili88 °C (vízből kristályosítva), illetve a 2-izoproipoxi-£iH-pirádo[í2v3-d]pirimMin-4-ont 40 színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 160—162 °C (benzolból kristályosítva). 3. példa: 45 2^-Hidroxi-etoxi) -3H-piri do [2, 3Hd]pirimi din-4-on 1,01 g nátriumot feloldunk 50 ml etilénglikol-50 ban, majd 3,6 g 24dór^3H-pirido[i2,i3^]pirijmidin^4-ont adagolunk hozzá és -5 órán át forró vízfürdőn melegítjük. Víz hozzáadása után a pH-t kétszer normál sósavval 5-re állítjuk be és a lassan kristályosodó terméket leszívatjuk. 55 3,0 g színtelen kristályt kapunk (kitermelés: az elméleti érték 72,5%^a), amelyek víziből átkristályosítva 240—,242 °C-on olvadnak. 4. példa: 60 2^rMietoxi-eitoxi)-3H-pirido[i2,3-d]piirimidin-4non 3,6 g 2^klór-3H-ptóicto|2i,3-d]pirimidin-4-ont 65 l,3i8 g nátriumból és 100 ml etilénglükol-indno-1
