162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
1(7 162205 18 V. Táblázat A vérben lévő baktérium-szám/ml érték csökkenése a 25. sz. penicillin szubkután adagolása után a fertőzést intraperitoneálisan Proteus vulgaris íl01i7-.tel, az ampicillin-reziszteinis baktériumokkal végeztük, 3xl05/egér mennyiséggel Kontroll A baktériumok száma a fertőzés után, a fertőzés utáni alábbi percekben mérve: 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc 150 perc 180 perc Adag: 1x50 000 E/kg s. c. 30 perccel a fertőzés után 9xl03 7xl03 Adag: 1x50 000 E/kg s. c. 2xl04 8x10-30 perccel, majd további 50 000 E/kg 90 perccel a fertőzés után axliO" IXÍIO3 3xl03 3xl03 cca. 5x103 2xlUa <10' <10* Mint ahogy a táblázatból látható már egyszeri szubkután adagolt 50 000 E/kg dózis drasztikusan csökkenti a vérben lévő baktériumok számát; továbbá az is látható, hogy az 50.000 E/kg dózis kétszeres szubkután adagolása a baktériumok teljes eliminálásához vezet. VI. Táblázat A fehéregér akut toxicitását (LD5 o) a farokvénába adott injekció után, mg/kg-ban, Penicillin Sz. 8 >4000 2 * 1500 24 ~3O0í0 32 ~-40i0O 17 1500 karbenicillki ~i2700 Dicikloxacillin 900 25 30 35 40 45 50 A táblázat a találmány szerinti vegyületek egyenértékű mennyiségeit adja meg az ismert kereskedelimi termékekre vonaifckoztaibva. Helyi kezelés céljából a találmány szerinti 55 penicillinszármazékokat kenőcsök vagy hintőporok alakjában alkalmazhatjuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. A példákban alkalmazott la-amino-benzilpenicillin kb. 14% vizet tartalmaz, de épp úgy használhatunk vízmentes ot-amino-benzilpenicillint (lásd: 3144 445 ljszámú USA-beli szabadalmi leírást). 65 60 Ahol kifejezetten nincs más adat megadva, ott „ampicillin" alatt az oldalláncban DÍ(—)— = = R-konfigurációjú ct-amino-behzilpeniciílint értjük. A y#-laktám-tartalmat jodometrikusan határoztuk meg. Az összes, a példákban szereplő penicillin-származék a feltételezett szerkezetnek megfelelő IR-spektrumot adta. Az NMR-spektrumok felvételét CD3-OD-0I-datban végeztük, a példákban megadott NMR-jelek megegyeznek az egyes származékok szerkezetével; a jelek helyzetét r-éftékekben adtuk meg. Az analízisértékeknél (amelyeket %-ban adtunk meg) figyelembe vettük a víztartalmat. A meghatározott baktériumokkal szemben megadott számszerű (E/ml) hatékonyság a minimális gátlási koncentrációval azonos, amelyet 24 órás tenyésztés után a cső^sorozathígíitási vizsgálat segítségével határoztunk meg. A „hatékonyság az állatkísérletben" adatnál az „A" azt jelenti, hogy a szóbanforgó penicillin-HSzármazék, az egéren szubkután alkalmazva hatékonyabb a Proteus vulgaris 1017-tel szemben, mint az ampicillin, „B" pedig azt jelenti, hogy a Klebsiella aerobacter 63-mal szemben hatékonyabb, mint az ampicillin és karbenicillin. A 6. táblázatból látható összehasonlítás egyértelműen bizonyítja, hogy az új penicillinszármazékok felülmúlják a diciikloxaeillin és karbenicillin nevű kereskedelmi termékeket egyszeri intravénás injektálás esetén. A találmány szerinti eljárással kapott penicillinszármazékokat önmagukban vagy valamely farmakológiai szempontból alkalmas hordozóanyaggal kombinálva és a gyógyszeriparban szokásos módon formulázva adagolhatjuk. Orális adagolás történhet tabletták alakjában, amelyek pl. még tartalmazhatnak keményítőt, tejcukrot, meghatározott típusú agyagokat stb., 9
