162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

19 162205 20 vagy kapszulák, cseppek vagy granulátumok alakjában, önmagukban vagy azonos vagy ekvivalens mennyiségű (hozzétót anyagokkal együtt. Az orális adagolás a fentieken kívül történhet még levek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek e célból a szokásos ízesítőanyagokat vagy színezékeket tartalmazhatják-A találmány szerinti eljárással készített penicillinszármazékokat adagolhatjuk parenterális úton is, pl. intramuszkulárisan, szubkulán vagy intravénásán, esetleg állandó-csepp-infúzió alakjában. A parenterális adagolás legcélszerűbben steril oldatok formájában történik, amelyek még tartalmazhatnak egyéb alkotórészeket, pl. nátriumkloridot vagy glükózt, az oldat izotóniássá tétele céljából. Az ilyen oldatok elkészítéséhez e penicillin-származékokat célszerűen száraz-ampullák alakjában alkalmazzuk. Az orális és parenterális adagolásnál a célszerű dózis 25 000—1 000 000 E/kg testsúly/nap. Ezt a mennyiséget beadhatjuk egyszerre vagy állandó-csepp-infúzió alakjában, vagy elosztva több dózisra. 1. példa: D-a-|(i3-(metil-:Uireiido)-beinzilpenioilliin-nátrium: 15 s. r. D-a-amino-benzilpenicillint (ampicillint) 150 térf. r. 80%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben 20 °C-on cseppenként annyi (kb. 7,5 térf. r.) trietilamint adunk hozzá, hogy az oldat éppen tiszta legyen és a pH értéke 7,5 és 8,2 közé essék. Ezután lehűtjük 0 "C-ra és jéghűtés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,5 s. r. N-benzoil-N-metil-karbaminsavklorid 25 térf. r. abszolút tetrahidrofurános oldatát, miközben egyidejű trietilamin hozzáadás segítségével a pH értékét 7,5 és 8,0 között tartjuk. 30 percig 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten még addig folytatjuk a keverést, míg több trietilamin már nem szükséges a 7,5-ös pH érték fenntartására. Ezután hozzáadunk 150 térf. r. vizet, és a pH értékét kevés híg szénsav segítségével beállítjuk 6,5-re, majd szobahőmérsékleten rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A visszamaradó vizes oldatot egyszer kirázzuk éterrel, majd föléje rétegezzük etilacetát és éter 1 : 1 arányú elegyének 400 térf. részét, és keverés és jéghűtés közben annyi híg kénsavat adagolunk, hogy a pH értéke 1 és 2 között legyen. A szerves fázist leválasztjuk, kétszer mossuk, esetenként 60 térf. r. vízzel, 0 °C-on egy órát szárítjuk magnéziumszulfát fölött, és szűrés után a penicillin oldathoz kb. 50 ml 1-mólos 2-etil-hexánsavas-nátrium metanol tartalmú éteres oldatát adjuk. A keveréket néhány órát állni hagyjuk 0 °C-on, az oldószert ezután dekantálással eltávolítjuk, a maradékot éterrel elkeverjük és leszívatjuk. A csapadékot vákuumexszikkátorbán foszforpentoxid fölött szárítjuk, és így kapjuk a penicillin nátriumsóját szilárd, nem-kristályos anyag alakjában. Termelés: 14,7 s. r. (83%). /Maktám tartalom: 87%. 5 Számított: C = 55,4%; H = 4,8%; N = 10,3%; S = 5,9%. Talált: 0=56,2%; H = (7,0)%; N = 9,7%.; S = 5,9%. 10 NMR-jelek a következő r-értékeknél: 2,4 (10 H), 4,2 (1 H), 4,4 (2 H), 5,7 (1 K), 6,8 (3 H) és 8,5 ppm (6 H). Hatékonyság E. coli 14-gyel szemben: 1,56 15 E/ml i(6,25 E/ml)*); Hatékonyság Proteus 3400-zal szemben: 12,5 E/ml (50 E/ml)*); Hatékonyság Pseudomonas aerug. Bonm-nal szemben: 12,5 E/ml (25 E/ml).*) 20 *) A zárójelben megadott értékek, összehasonlítás céljából, megadják az olyan penicillinszármazékok hatékonyságát, amely szerint előállított vegyülettől csak abban különbözik, 25 hogy oldalláncában a 3-as helyzetben hidrogénatomot tartalmaz. Ezen vegyület, valamint a továbbiakban említett összehasonlító vegyületek e találmányi bejelentésünknek nem képezik tárgyát (lásd a 69/08909 ljszámú holland le-30 írást). Hatékonyság az állat-kísérletben: A és B. 2. példa: ' 35 D-cr-(3-benzoil-3-etilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot az 1. példában említett módon állítjuk elő 15 s. r. ampicillin-40 bői és 7,0 s. r. N-benzoil-N-etilkarbaminsavkloridból. Termelés: (nyerstermék): 79%,. |/?-laktám tartalom: 95%. 45 Számított: C = 53,8%; H = 5,4%; N*=9,6%; S = 5,6%. Talált: C=53,0%; H = 5,0%; N = 9,9%; S = 5,7%. 50 NMR-jelek a következő r-értékeknél: 2,5 (5 H), 2,6 (5 H), 4,5 |(3 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 8,4 (6 H) és 8,8 ppm $ H). Hatékonyság E. coli 14-gyel szemben: 6,25 E/ml;. 55 Hatékonyság Pseudomonas aerug. Bonn-nal szemben: 25 E/ml; Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 3. példa: 60 D-űp(3-etoxikarbonil-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ha 18 s. r. ampicillint 6,6 s. r. N-etoxikarbo-65 nil-N-metilkarbaminsavkloriddal reagáltatunk 10