162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
53 162205 54 A szerves fázist elválasztjuk, á vizes oldatot mégegyszer extraháljuk 300 térf. r. etílacetáttal egyesítjük a szenvies oldatokat, amelyeikéit aztán magnéziiumíszulfáttal szárítunk. Az etilacetát oldalihoz 40 nil 1 mólos 2+etil-hexáinsavas-nátriium metanol-tartalmú éteres oldatát hozzáadva kiválik a panic illkHszármazék nátriumsója. A szuszpanzióról vákuumban lapároljuk az etilaoetát legnagyobb részét, a maradékot .metanolban oldjuk és ezt hozzácsepegtetjük 300 térf. r. éter és 30 térf. r. metanol elegyéhez. A kivált termékről rövid állás után dekanitáljuk az éter-mietanol-elegyet és a terméket még többször átkeverjük' éterrel. Azután leszívatjuk és vákuumexsziklkátoriban foszforpenitoxid fölött szárítjuk. Hatékonysáig Pseudomonas aerug. Bonm-nal szemben: 25 E/mii; Hatékonyság Proteus 3400-zal szemben: 50 E/ml. Termelés: 4tí%. ^-laktám-tartalom: 90% (az IR-spektrum ß-lákitám-sávja alapján becsült érték). NiMR-jelek a következő T-értékakinél: 2,3—2,8 (5 H), 4,4 ,(il H), 4,55 (2 H), 5,i85 (1 H), 6,0—6,5 (4 H), 8,4 (3- H) és 8,5 ppm S(3 H). Oldószer: metanolod/,. IiR-Jsájvolk 3320, 1760, 1720, 1665, 1602, 1520, 1365, ós 1255 om^-nél. B) ]l-triimet!ÜszLliil-taidazolidm-24iioin: 30,i6 s. r. iimidazolidiin-J2-tiont 54,4 s. r. trimetilklór&zilánnal és 51,5 s. r. tóetilamainnial abszolút tetrahidnofuránban éjszakán át forralunk. A meleg szuszpenziót szűrjük, ily imádon eltávolítva a kicsapódó trietilamin hidrokloiridot, a szűrletet bepároljuk és vákuiumexszikkátorban szárítjuk. Tiermelés: 97%. •Op.: fcb. 130 °C. Számított: N-=14,4%; S = 16,ö%. Talált: N —1)3,8%; S = 16j9%. Az IRnsipekibrumban 850 om^-nél erős frekvenoia az Sd—C4cötés irányában. C) \lHklórkar,bonilHÍmidaziolidin^2-.tiion: 50 s. r. l-trimetólszililHÍmidazolidin^2-tion 150 térf. r. diklónmetános oldatához 2 óra leforgása alatt 0 °C-on 35 s. r. folszigén 50 térf. r. diklórmetános oldaitát adjuk. 24 órát keverjük 0 °C-on, majd lesizívattjuk a diklórmetátntt és a mairaidákot nagyvákuumban szárítjuk. Félszilárd, ace•tonlban nem teljesen oldódó terméket kapunk. Nyerstenmelés: 97%. IR-sávok 18130, 1590 és 1240 cm^-nél. 81. péWia: A) D-ia^(dmjidazoJiidki^2^on-il41^ka, ribanilaimino)-ibenzllpeniieillin-nátirium: 5,5 s. r. az 1. példa szerint előállított még nedves D-a-(iimidazoiliidin-2-on-l-il-!karboinila!mino)-ibeazi!penicillint feloldunk 13 térf. r. dimetilaoetamidban jéghűtés közben, majd hozzá-5 adunk 10 térf. r. 1 mólos 2-etil-hexánsavas-nátrium metántartalmú éteres oldatot. A keletkező tiszta oldatot néhány perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 200 térf. r. éter és 20 térf. r. .metanol —20 "C^ra hűtött elegyéhez, 10 miiíközlben a penicillin-származék nátriumsó ja finomszemcsés csapadék alakjában kiválik. A csapadékot leszívatjuk és vízmentes éterrel alaposan átmossuk. Termelés: 8.1% (l-klónkarbanil-imidazoMdin-2-15 -on-ina vonatkoztatva). ^laktám-tartalom: i90:% (az IR-spektrum ß-laktám-karbanilsávjának intenzitása alapján meghatározott érték). IR-sávdk: 3290, 1770, 1715, 1647, 1538 és 20 1276 cm^-mél. l(IR-spektrumdk nuijalban). B) Kristályos D-(a-((!Ímidazolidiin-i2-on-(l-<il-karíbonila!mino)-ibenzilpenicilliín-nátrium: 25 A 7A) példában kapott termék 0,4 s. részét 0,5 térf. r. víziben oldjuk. A tiszta oldathoz 1,3 térf. r. etanolt adunk és rázogatás közben lassan hígítjuk 3,0 térf. r. etilaoetattal. A tiszta oldattfoól éjszakán át történő állás után 0,2 s. r. 30 D-!a^(toäidia^Hdin-2-on-l-;U-ifearibonilamino)JbenzilpenácállinHnátrium finom tűkből álló nyaláb alakjaiban kiválik. Bomlási tartomány: 200-H22O °C. IRnsávok: 3370, 3225, 1775, 1728, 1688, 1640 35 és 1275 cm '^nél. A 3., 4. és 5. ábrák összehasonlítás céljából bemutatják a D-ia-i(imidazolidin-2-on^l-il4£arbonilamino)-benzilpenicillin szabad sav-, amorf-és kristályös-náítriumső-^alakjainak az IR^spekt-40 rumait. 82. példa: A) N-itrimetiilszilil-jbenzimidazo(l-i2jon 45 .17 s. r. foenzimidazol-2-ont 200 térf. r. tetrahidrofuránlban szuszpendálunk, hozzáadunk 28 térf. r. trietilaimint és a keveréket forrásig hevítjük, miközben 20,5 s. r. trirnetiilklórszilánt csepegtetünk hozzá niitrogénáram átvezetése 50 mellett. Ezután még 28 órát forraljuk 'visszafolyatás köziben, még forrón leszíyatjuk a kivált trietiilaanin-hidroklariidtal, a szűrletet lehűtjük és vákuumban teljesen bepároljuk. Olaj marad vissza, mely éjszakán át állva legnagyobbrészt 55 megdermed. Termelés: 24,3 s. r. IR^sávok (nu jóiban): 1680—i!7il0 cm"1 (karbo. • . I ! nálsáv), 860 cm ' (Si—C— kötéssávja). 60 ' I . ! B) NHklórkiarbonilHbenziimidazol^2-on 10 s. r. foszgént eloszlatunk 25 térf. r. diklór-65 metánban, és a foszgén oldatba vitele céljából 27
