162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
51 162205 52 Számított: C = 55,3'%; H = 5,1%; N = 9,0%; g __ g föl Talált: 0 = 05,1%; H=5,il%; N=9,8%; 8 = 6,0%. NMR-jelek a következő T-érföékefcnél: 2,2—3,0 {10 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,75 (1 H), 7,9 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) és 9,0 ppm (i3 H). Hatékonyság állatkísérletben; B. 79. példa: \ A) D-a-(imidazolidin-2-on-l-il-karboinilamino)Hhenzilpenácillin: 14 s. r. D-a^amino-ibenzilpeniicillint 130 térf. r. 80" G-os vizes tetrahidrofuiránban szuszpendálunk és cseppemkénit keverés köziben 20 °C-on annyi trieitilamiintt adunk hozzá, (kib. 6,5 térf. részt), hogy éppen tiszta oldat keletkezzek és a pH-*é;rték 7,5—8,2 között legyen (üvegelektróda). Az oldatot 0 °C-tra hűtjük és jéghűtés és erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük 5,4 s. r. N-lklórikairbon;il-iimidazoMdiin-2H0in 25 térf. r, abszolút tetmhidrofuirános oldatát 30 perc leforgása alatt, miközben a pH-értéket, egyidejű triettlaimin adagolás segítségével, 7,5—<8,0 között tartjiük. 30 percig keverjük 0 °C^an, majd szobahőmérsékleten még addig, míg több trieitilamin miár nem szükséges -a 7,5-ös piH-énték fenmtartásához. Ezután hozzáadunk 130 térf. r. vizet és a tetrahiidroforánit szobahőimérsékleten rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot éterrel egyszer kirázzuk, rárétegezünlk 300 ítérf. r. etilacetátot, lehűtjük 0 °C-!ra, és keverés és jéghűtés köziben annyi híg sósavat adunk hozzá, hogy a pH-énték 1,5—2,0 legyen. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes szuszpenziót 'mégegyszer exitraháljuk kib. 300 térf. r. etilacetáttal, majd egyesítjük a szerves extralktumokat. Az etilacetátban igen nehezen oldódó penicállkuszármazékot, amely a vizes fázisban szuszpendált .alakiban volt jelen, leszi vat juk, jeges vízzel gondosan savmentesre mossuk és vákuumban, hb. 1 Higmm nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott anyag kristályos; a mikroszkóp alatt hosszú tűk láthatók. Termelés: 71%. ^-laktám-tiartalom: 93%. Számított: C = 50,1%; H = 5,0%; N — 14,6%; S = 6,7%, Talált: C = 50,1%; H = 5.0%; N = 13.8%; s*=6,a»/o. NMR-jelek a következő t-értékeknél: 0,9 (2 H), 2,35 (1 H), Í2J6 (5 H), 4,25 ,(1 H), 4,55 (2 H), 5,7 (il H), 6,0-J7,0 (4H), 8,4 (3 H) és 8,55 ppm (3 H); oldószer: DMSO-dfi. IR-sávok 3380, 323,0, 1784, 1728, 1687, 1639, 1520, 1375, 1,219 és 735 om~'-<nél. A termék papírkromatográfiás szétválasztás, majd Bacillus sutotilis^szel végzett előhívás után csak egy anitibiotikius szemponitból hatékony komponenst tartalmaz. Az etilacetátHextrakitumhoz 2 térf. r. 1 mólos 5 2Heitil-ihexánisavas-nátirium metanol-tartalmú éteres oldatát hozzáadva, még 0,45 s. r. (2,6%) penicAllinnszármazék izolálható, nátriumsó alakjában. A penicillin-származék szabad sav alakja 1° bármely ismert eljárással könnyen átalakítható a kemoterápiás szempontból alkalmas sóvá (lásd a 7. példát). 15 B) l-klórkarbonil-imidazolidin-2-on: 3,5 s. r. dimidazolidiin-2-ont [amelyet Eischer és Koch eljárása szerint: Ann. 232, 224 (1886) állítattunk elő] feloldunk 50 térf. <r. absz. tetra-20 hidrofiurániban. Az oldatot erélyesen keverjük és hozzácsepegtetjük 15 perc leforgása alatt 4 s. r. foszgén 10 térf. r. absz. tetrahidrofuirános oldatát. Ezután 10 °C-on 3 órát keverjiüfc, majd a reakciókeveréfcen száraz levegőáramot veze-25 tünk át, a képződött sósav és a foszgén-anaradékok eltávolítása céljából. A reakiciókeveréket ezután rotációs bepárlóban szárazra pároljuk és a szilárd maradékot koncentrált kénsav fölött fcb. H'gmm nyomáson szárítjuk. 30 Termelés: 93%. O. p.: aceton-pentánból történő átkristályosítás után 150 °C. Számított: C = 32,3%; H = 3,4%,; N = Ii8,i8%; 35 Cl=;23,i9%. Talált: C = 32,3%; H = (4,5%); N =- 18,7%; Cl=2i3,9%. NMR-jelek a következő' T-értékeknél: 5,7—6,1 40 (2 H), 6,3-^6,7 (2 H), szimmetrikus A2 B 2 rendszer. Oldószer: aceton-dß. IR-sávok 3230, 1790, 1700, 1270 és 1150 cm-nél. 45 80. példa: A) D-aH(imidazolidin^2-»tion-l-il-ikarbaniíliamimo)^benzilpenicilldn-nátriiuim: 50 8J5 s. r. lHklórkarboniil-íLmidazolidin^2^tiont 0 °C^on és 7,5—45,0 közötti ipH-érttéken (üvegelektróda) keverés közben 17,5 s. r. D-Wnaiminobenizilpenioillin 170 térf. r. 80'%r-os vizes tetrabidrofurános oldatával reagáltatjuk. A pH^énték 55 megtartása érdekében időnként trietilamiirat adagolunk még. Szolbahőmérsékleten addig keverjük, míg több trietilamin már nem szükséges a pH-érték 7,5j ön itartásiára. Ezután hozzáadunk 150 térf. r. vizet, híg sósavval beállítjuk a pH-60 értéket 6,6-re és rotációs bepárlóban szolbahőmérsékleten elpárologtatjuk a rtatrahddiroforánt. Éterrel egyszer extrafaáljiuk, a vizes fázisra 300 térf. r. etilacetátot rétegezüink, 'lehűtjük 0 °C-ra és keverés és jéghűtés közben aranyi híg sósa-65 vat adagolunk, hogy a pH-érték 1,5—2,0 legyen. 26
