162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

162205 23 24 8A) példa: DnCN(3-acetil-3-metilureido)-benziipenicillin-nátrium: ~" Ha 20 s. r. ampicillint 6,0 s. r. N-acetil-N-metiWsarbaminsavkloriddal reagáltatunk az 1. példánál leírtak szerint, úgy a penicillin-származék nátriumsóját kapjuk. Termelés: 100%. j/9-laktám tartalom: 86%. Számított: C = 49,2%; H = 5,il|%; N =• ll,i5%; S = 6,5%. Talált: C = 49,2%; H(7,0)<>/0

; N = 10,4%; S=6,5%. . NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,6 (5 H), 4,45 ,(1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,75 (3 H), 7,7 (3 H) és 8,5 ppm (6 H). Hatékonyság E. coli 14-gyel szezmben: 3,12 E/ml; Hatékonyság Pseudomonas aerug. Bonn-nal szemben: 6,25 E/ml; Haitókoinyság Klebsiella K >10-zel szemben: 50 E/ml; Hatékonyság állatkísérletben: A é& B. 8B) példa: Kristályos DHa-(3-acetil-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Az 1. példa szerinti előállítási eljárásváltozatnál a D-ia-(3-acetil-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátriumot, mint ahogy azt egy röntgen-diffrakciós felvétel mutatta, amorf termék alakjában kapjuk. Ha ezt a terméket, mégpedig ennek 3,8 s. r.-ét szobahőmérsékleten feloldjuk 15 térf. r. etanolban, kb. 15—20 perc leforgása alatt, és utána hozzáadunk 60 térf. r. etilacetátot és az így kapott, tiszta, színtelen oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, úgy — amennyiben a kristálygócok még nincsenek az oldatban — 1—2 óra múlva finom, szálas szerkezetű .kristályok i(tű;

halmazok) kezdenek kiválni, amelyeket szabadszemmel észlelünk. Néhány óra múlva leszívatjuk, mossuk, és vákuumexszikkátorban teljesen megszárítjuk P4O10 vagy nátriumhidroxid fölött. Termelés: 3,0 s. r. ^-laktam tartalom: 92%. O. p.: kb. 212 C° (korr., boml.) (Kofler-blokk). NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,5 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 7,7 (3 H) és 8,5 ppm (6 H. Számított:-(1,9% víztart.-t CÍ==50,1%; figyelembevéve) H=5,!0%; N=ll,7%; S =-6,7%, Talált: Cl t= 50^1%; H = i5,,8%; = 10,«%; S=7,00/0

. Az amorf és a kristályos penicillin-só IR-spektrumait az 1. és 2. ábrákon láthatjuk. Ügy is eljárhatunk azonban, ihogy az amorf penicillin-sót etilacetátban szuszpendáljuk, 5 majd keverés közben hozzáadunk kb. 20% etanolt. Ekkor is tiszta oldat keletkezik, amelyből kiválik a kristályos penicillin-só. Az előbbieken túlmenően felhasználhatók egyéb oldószer keverékek is, így pl. etanol/ 10 /dioxán. Ha az amorf sót acetonbán vágy meleg (kb. 50 °C-os) izopropanolban oldjuk és állni hagyjuk, ugyancsak kiválik a só kristályos alakban. 15 9. példa: D-a-(3-ciklohexiloxikarbonil-3-metilureidó)-benzilpenicilliin-inátrium: 20 Ha 20 s. r. ampicillint 12 s. r. N-ciklohexiloxikarbonil-N-metilkarbaminsavkloriddal reagáltatunk az 1. példánál leírtak szerint, úgy a penicillin-származék nátriumsóját kapjuk. Termelés: 49%. 25 ß-laktam-tartalom: 94%. Számított: C=53,2%; H = 5,7%; N = 9,9%; S = 5,7%; Talált: C = 53,l%; H = 6,5%; N = 9,7%; 30 S = 5,5%. NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,2 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) és 7,9—8,9 ppm .(16 H). 35 Hatékonyság E. coli 14-gyel szemben: 1,56 E/ml; Hatékonyság Proteus 3400-zal szemben: 6,25 E/ml; . '• Hatékonyság Pseudomonas aerug. • Bonn-nal 40 szemben: 25 E/ml; Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 10. példa: 45 D-a-(3-alliloxikarbonil-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ha 19,2 s. r. ampicillint 7,5 s. r. N-alliloxikarbonil-N-metilkarbaminsavkloriddal reagáltaso tunk az 1. példánál leírtak szerint, úgy a penicillin-származék nátriumsóját kapjuk. Termelés: 79%. ^-laktám-tartalom:. 90%. 55 Számított: C — 50,9%; H = 5,0%; N = 10,7%; S = 6,2%, Talált: C(53,8)%; H = 5,8%; N = 10,7%; S = 6,2%, 60 NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,6 (5 H), 3,7—4,3 (1 H), 4,4 (1 H), 4,4—4,9 (4 H), 5,2 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) és 8,4 ppm (6 H). Hatékonyság Pseudomonas aerug. Bonn-nal szemben: 12,5 E/ml. 65 Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 12