162199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-DI-(rövidszénláncú)-alkil-3-karbonil-1,4- dihidropiridin-5-karbonsav észterek előállítására
162199 3 4 mazékokat (amelyeket aldehidek és acilzsírsavészterek kondenzációjával állítottunk elő) — ahol Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek — VII általános képletű /?-keto-vegyületekkel — ahol R4 a fenti jelentésű — és ammóniával vagy IV általános képletű aminokkal vagy azok sóival reagáltatunk a fenti körülmények között — ahol R a fenti jelentésű — adott esetben a keletkező VIII általános képletű enaminok elkülönítése után, ahol R és R4 a fenti jelentésű. Azoknak a vegyületeknek az előállítását, amelyekben R nem hidrogénatomot jelent, előnyösen valósíthatjuk meg az 1 923 990 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozott bejelentés (DOS) szerint úgy, hogy a reakciót piridinben végezzük. Ezeknek a vegyületeknek egy további előállítási módja abban áll, hogy a Helv. chim. Acta 41, (1958) 2066 irodalmi hely szerint az 1,4-dihidropiridineket, amelyekben R hidrogénatomot jelent, oxidálószerekkel oxidáljuk, a kapott piridin-származékokat alkil-észterekkel kvaternizáljuk és ezeket alkalmas redukálószerekkel újra 1,4-dihidropiridinekké redukáljuk. Kiindulási anyagokként például az alábbi vegyületéket alkalmazhatjuk: Aldehidek: benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-hidroxibenzaldehid, 2,4- vagy 2,6-dihidroxibenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-metoxibenzaldehid, 2-izopropoxibenzaldehid, 3-butoxibenzaldehid, 3,4,5-trimetoxibenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-klór (bróm) fluorbenzaldehid, 2,4-vagy 2,6-diklórbenzaldehid, 2-metilbenzaldehid, 2,4-dimetilbenzaldehid, 3,5-diizopropil-4-hidroxi-benzaldehid, 2-, 3-vagy 4-nitrobenzaldehid, 2,4- vagy 2,6-dinitrobenzaldehid, 2-nitro-6-brómbenzaldehid, 2-nitro-3-metoxi-6-klórbenzaldehid, 2-nitro-3-hidroxi-4-klórbenzaldehid, 3-nitro-4-hidrobenzaldehid, 2-nitro-5-hidroxibenzaldehid, 2-nitro-4-klórbenzaldehid, 2-nitro-4-metoxibenzaldehid, 2-nitro-5-metoxibenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-trifluormetilbenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-ciánbenzaldehid, 2-nitro-4-ciánbenzaldehid, 3-klór-4-ciánbenzaldehid-2-(3- vagy 4-)-szulfonsav, 5-nitro-benzaldehid-2-szulfonsav, benzaldehid-2-(3-vagy 4-) -karbonsav, benzaldehid-2-karbonsavas etilészter, benzaldehid-3-karbonsavas izopropilészter, benzaldehid-4-karbonsavas butilészter, 2-nitrobenzaldehid-4-karbonsav, 3-nitrobenzaldehid-4--karbonsavas etilészter, fahéjaldehid, hidrofahéj aldehid, 2-, 3- vagy 4-metilmerkaptobenzaldehid, 2-metilmerkapto-5-nitrobenzaldehid, 2--butilmerkaptobenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-metilszulfinilbenzaldehid, 3-, 2- vagy 4- metilszulfonil-benzaldehid, dihidrofahéjaldehid, formilciklohexán, l-formil-ciklohexán-3,l-formil-ciklohexin-3,l-formil-cikloheptán-3, a, ß- vagy y-piridinaldehid, 6-metilpiridin-2-aldehid, piridin-5--aldehid, 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-aldehid, furánk-aldehid, tiofén-2-aldehid és pirrol-2-aldehid. Acilzsír savészter ek: Formilecetsavas etilészter, formilecetsavas butilészter, acetecetsavas metilészter, acetecetsavas etilészter, acetecetsavas propilészter, acetecetsavas izopropilészter, acetecetsavas (a-vagy /?-)-hidroxietilészter, acetecetsavas (a- vagy /?-)-metoxietilészter, acetecetsavas (a- vagy /?-)-etoxietilészter, acetecetsavas (a- vagy /?-)-propoxietílészter, acetecetsavas furfurilészter, acetecetsavas tetrahidrofurfurilészter, acetecetsavas allilészter, acetecetsavas propargilészter, ecetecetsavas ciklohexilészter, propiomilecetsavas etiléseter, butirilecetsavas etilészter, izobutirileoetsavas etilészter. Dionok: Pentándion-(2,4), heptándion-(3,5), nonándion-(4,6), 2,6-dimetil-heptándion-(3,5). Aminők: Metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, butilamin, allilamin, propargilamin, 1-hidroxietilarnin-2, 1,3-dihidroxi-izopropilamin, ciklohexilamin, benzilamin, 4^klórbenzilamin, 3,4--dimetoxibenzilamin, fenetilamin. Az új vegyületeket gyógyszerként alkalmazhatjuk. Széles és sokoldalú farmakológiai hatássprektummal rendelkeznek. Állatkísérletben az alábbi fő hatásokat bizonyítottuk. 1. A vegyületek parenterális, orális és perlinguális adagolás esetén a koronáriás erek észrevehető és hosszantartó tágulását okozzák. Ezt a koronáriás erekre kifejtett hatást egyidejűleg egy nitrinhez hasonló, szívet tehermentesítő hatás erősíti. Az energiamegtakarítás értelmében befolyásolják, illetve megváltoztatják a szívanyagcserét. 2. Csökkentik az ingerképző- és ingervégző rendszer ingerlehetőségét a szíven belül, így terápiás adagokban kimutatható antifibrilláns hatást eredményeznek. 3. A vegyületek erősen csökkentik az erek sima izomzatának tónusát. Ez az érspazmolitikus hatás felléphet a teljes érrendszerben vagy többé vagy kevésbé izoláltan bizonyos árterületeken (így például a központi idegrendszerben) figyelhető meg. 4. A vegyületek csökkentik a normális vérnyomású és hipertóniás állatok vérnyomását, ezért antihipertenzív szerekként alkalmazhatók. 5. A vegyületek erős spazimolitikus hatást fejtenek ki az izomzatra, ez a gyomor- bél traktus, az urogenitális traktus és a légző rendszer sima izomzatán figyelhető meg. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 4-(2'-Piridil)-2,6-diimetil-3-aceto-l,4-dihidropiridin-5-karban.savas etilészter 21,4 g piridin.-2-aldehid és 20 g acetilaceton 250 cm3 benzollal készített oldatát 2 cm 3 piperidin hozzáadása után körülbelül 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizet elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 26 g /?-aminokrotonsavas etilész-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
