162187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta 2-metilmino-5-fenil-7-klór-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxid előállítására

3 16218? 4 gyülettel érintkezésbe kerüljön a tiszta célvegyület előállítása során. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a tetszés szerinti módon előállított 2-metilamino-5--íenil-7-klór-3H-1.4 benzodiazepin-4-oxidot kloroformmal, adott esetben víz vagy rövidszénláncú alkoholok jelenlétében elkeverjük, akkor a kloroformban oldhatatlan, fehér CpjHr.ON^Cl-i bruttó képletnek megfelelő, 1:2 mólarányban 2-metilamino-5-4enil-7--klór-3H-l,4^benzodiazepin-4-oxidot és kloroformot tartalmazó molekulavegyülethez jutunk. A molekulavegyület melegítésekor ismét elbomlik és tisztti 2-metilamino-5-fenil-7-klór-3H-l,4~benzodiazepin-4--oxid állítható elő. A molekulavegyület elbontásához a normál szárítási folyamatban alkalmazott hőmérséklet, célszerűen 70 és 100 °C közötti hőmérséklettartomány elegendő, Meglepő módon a 2-metilamino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kísérő szennyezések, amelyek az át nem alakult kiinduló anyagokból, melléktermékekből és egyéb szenynyeződésekből állnak, nem képeznek molekulavegyületet, hanem a kloroformban oldva maradnak. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint már a 2-metilamino-5-fenil-7--klór-3H-1.4-benzodiazepin-4-oxidol kloroform jelenlétében állítjuk elő és a reakció befejezése után a kapott molekula vegyületet elválasztjuk és szárítjuk. Emellett a kiindulóanyagok teljesen tiszta állapota sem követelmény. A kloroform jelenlétében végzett előállításon jelen esetben azt értjük, hogy a reakciót kizárólag kloroformban végezzük, vagy úgy, hogy a kloroformot oldószerként és hígítószerként is használjuk. Kívánt esetben azonban egy másik oldószert, mint 1—5 szénatomos alkoholt vagy vizet alkalmazhatunk, amikor az egyik vagy több reakciópartnert oldószeres alakban adagoljuk. így a reakció végén a kloroform más oldószerekkel vaió keveréke homogén vagy heterogén fázist képez, A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli változata abban áll, hogy 2-amíno-5-klór-benzoíenonoximot jégecetben klóracetilkloriddal reagáltatunk, a kapott 2-klórmetil-4-fenil~6~klórkinazulm-3-oxidot az előállításnál használt oldószer eltávolítása után kloroformban oldjuk, az oldhatallanul* maradi alkatrészeket leválasztás után metilaminnal reagáltatjuk, a kivált, nehezen oldódó kristályos molekulavegyületet pedig, amely 1:1 mólarányban 2-metilannno-5-fenil-7-klór-3H-1.4-benzodiazepin-4--oxidból és kloroformból áll. melegítéssel elbontjuk. A metilamint mind vizes, mind alkoholos oldata alakjában használhatjuk. Az utóbbi kiviteli mód szerint 2-amino-5--klórbenzofenonoxim-syn- és anti-alakjainak keverékét jégecetben előkészítjük és 20--50 °C között, előnyösen 30 °C alatti hőmérsékleten klóracetílklorídot adunk hozzá, a reakcióelegyet 16 óra hosszat 30 és 50 °C között, előnyösen 35 °C-on kevertetjük. Ezután az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, a barna, nyúlós-folyós maradékot kloroformban feloldjuk és nyo"> mószűrőn keresztül egy előtét edénybe leszűrjük. Tisztított reaktorban vizes vagy alkoholos metilamin oldatot készítünk elő, amely 40— 50°/u

metilamint tartalmaz és ehhez vízzel való hűtés közben, 10 és 40 'C, előnyösen 30 °C i" alatti hőmérsékleten a kloroformos oldatot hozzáfolyatjuk, lehűtjük és a molekulavegyületet leszívatjuk, vagy centrifugáljuk. A csapadékot vízzel és kloroformmal együtt vagy a kettő keverékével mossuk, illetve az intenzív kimoi-"> sás érdekében víz és kloroform keverékével átkeverjük. A fehér színű molekulavegyületből megemelt hőmérsékleten súlyállandóságig történő szárítás után a 239—241 °C olvadáspontú halványsárga 2-metilarnino-5-fenil-7-klór-3H-20 -1.4-benzodiazepin-4-oxidot kapjuk, amely az elméletire számítva 75" ,,-os tiszta hozamnak felel meg a 2-amino-5-klórbenzofenonoxim kiindulóanyagra. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert 2.r

> eljárásokkal szemben, hogy nemcsak a toxikus melléktermékek izolálása és tisztítása küszöbölhető kL hanem a végtermék, pl. átkristályosítással történő tisztítása is. Ennek ellenére a 2-metilarnino-5-fenil-7-k)ór~3H-l,4-benzodiaze:in pin-4-oxid gyógyászati felhasználásra alkalmas tiszta alakban képződik. A találmány további előnye, hogy a kloroform lehasítása a molekulavegyületből a termék tisztítási folyamata közben, melegítés közben történik. 35 A találmány szerinti eljárásmód tisztító hatása olyan kedvező, hogy még hibás technológiával készített termékek esetében is — amelyek a szakirodalomból ismert előállítási eljárás 40 során időnként képződnek és az eddigi technológiával többszörös átkristályosítással voltak tiszta alakban előállíthatók — a találmány szerinti eljárásmód alkalmazásával egyszeri kezelés után teljesen tiszta alakban kinyerhetők. 1. példa: 100 g 225—234 °C olvadáspont-tartományú nyers 2-metílamino-5-f enil-7-klór-3H-l ,4-benzo-50 díazepin-4-oxidot 300 ml kloroform és 100 ml víz keverékében 1 óra hosszat keverünk. A kapott kristályos fehér csapadékot leszűrjük és 30 ml kloroformmal háromszor mossuk. A 2-metilamíno-5-fenil-<7-klór~3H-l,4-benzodiaze-55 pin-4-oxidból és kloroformból álló molekulavegyületet 90—ű00 C közötti hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. Hozam: 95 g 2-metilamino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-'benzodiazepin-4--jxid olvadáspontja 239— 24,1 C (vékonyréteg,;,, -kromatográfiával elérhető tisztaság). 2. példa: Keverős edényben 200 g syn- és anti-2-amiti5 r.o-5-klórbenzofe.nonoxim technikai minőségű 1