162164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidilidén-metán-származékok előállítására

3 162164 4 Ismeretes, hogy a paraszimpatolitikus hatóanyagok mem-kíjyánt mellékhatásokat, pl. szájszárazságot és jjipullatágulást okoznak. Az (I) általános képletű vegyületek az ismert paraszimpatolitikus hatóanyagoknál lényegesen kisebb mértékben fejtenek ki nemkívánatos mellékhatásokat. A di-t(2-tienil)—(N-nietü-S-nietoxÍH3-piperidilidén)-metán-metobro:mid pupillatágító és szájszáradást okozó hatása az atropinszulfát .megfelelő hatásánál 10—^20-szor gyengébb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyakorlatilag nem fejtenek ki centrális antikolinerg hatást. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitásá viszonylag kis érték. A di-(2-tienil)—(N-metil-5wmetoxi-3-piperidilidén)-imetán-imetobromid akut toxioitás-értéke (LD5

o) orális adagolás esetén nagyobb, mint 700 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő eljárással állítjuk elő: a (II) általános képletű 2-tienil-vegyületeket — ahol Y litiumatomot vagy magmézium-halogönidjcsoportot jelent — (III) általános képletű N-metíl-5^metoxHhexahidiron ikotinsa vészterekkel reagáltatjuk — ahol R' alkil-csoportőt jelent —, a kapott (IV) képletű karbonilvegyületet vízelvonásnak vetjük alá, és a kapott (V) képletű piperidilidén-szánmazékot RX általános képletű vegyületékkel reagáltatjuk — ahol R és X jelentése a fenit megadott. A (találmány szerinti eljárást az (A) reakcióvázlaton ismertetjük. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat egyszerű eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás során pl. önbrómnnikotinsav, nátriumhidroxid, rézszulfát és rézpor elegyét visszafolyatás közben forraljuk, a kapott S-Mdroxinnikotinsavat nitrogénatmoszférában dialkilszulfáttal reagáltatjuk, majd a kapott 'N-alkil^piperidin-szái-' mazékokat Raneynnikkel katalizátor jelenlétében redukáljuk. A íreakció során N-metil-5--metoxi-hexahidronikotinsav^alkilészterekhez jutunk. RX általános képletű vegyületként előnyösen í'övidszénláncú alkiHi'alogenideket (pl. metiljodidot, metilbromidat, metilklorddot, etiljodidot, etilbromidot vagy etUkloridot), alkánszulfonsavak irövidszénláncú alkilésztereit (pl. metO-metánszulfonátot, metil^etánszulfonátot, etil-etánszulfonátot), aromás szulfonsavak rövidszénlánoú alkilésztereit (pl. metil-p-itoluolszulfonátot, metil-Jbenzolszulfonátot, etil-<p-toluolszulfonátot, etil-benzolszuMonátot), vagy di-(rövidszénláncú) alkilszulfábokat (pl. dimetilszulfátot, dietilszulfátot) alkalmazunk. Az R' irövidszénláncú alkil-icsoport, így pl. metil-, etil- vagy propil-gyök lehet. A (IV) képletű karfooml-származékot úgy állítjuk elő, hogy a (II) és (Hl) általános képletű • vegyületeket, szobahőmérsékleten elegyítjük, vagy az elegyet közömbös oldószer jelenlétében, visszafolyatás közben forraljuk. Oldószerként étert, tetrahidrofuránt, ibenzolt vagy hasonló vegyületeket alkalmazunk. A vízelvonást pl. úgy hajthatjuk végre, hogy a (IV) képletű vegyületet híg ásványi sav (pl. 5 híg sósavoldat, híg kénsavoldat) jelenlétében 60—80 °C-on tartjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) képletű vegyület közömbös oldószerrel. pl. benzollal vagy toluollal készített oldatát ariiszulfonsav, pl. toluolszulfonsav vagy benzol-1° szulfonsav jelenlétében, visszafolyatás közben forraljuk. , Az (I) általános képletű kvatemer amimóniumvegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő az (V) képletű vegyületből. El-15 járhatunk pl. úgy, hogy az (V) képletű vegyületet közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten , ^reagáltatjuk RX általános képletű vegyületekkel. A reakcióban oldószerként pl. benzolt, aicetont vagy étert alkalmazhatunk. Ha az (V) kép-20 létű vegyületet .alkánszulfonsiav-metilészterrel vagy aromás szulfonsav metilészterével reagáltatjuk, a reakciót előnyösen katalizátor, pl. alkálifémjodid (így káliumjodid vagy nátriuimjodid) jelenlétében hajtjuk végre. 25 A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket görcsoldókként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyomorfekély megelőzésére és/vagy kezelésére, 30 továbbá a gyomorazekréció szabályozására is felhasználhatjuk. A hatóanyagokat enterális vagy paireniterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények formájában, napi 0,05—50 mg/kg-os dózisban adhatjuk be. 35 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 40 50 g nátriumhidroxid, 13 g rézszulfát-pentahidrát, 2 g rézpor és 400 ml víz elegyéhez 50 g 5-íbrómHnikotinsavat adunk. A reakcióelegyet 20 órán át keverés és ivisszafolyatás közben for-45 raljuk, imajd lehűtjük, és az elegybe kénhidrogén-gázt vezetünk. Az elegyet aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet sósavval pH := = 3—4 értékre savanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és metanolból átfcristályosít-50 juk. 30 g 5-hidroxÍHnikotinsavat kapunk; op.: 298-,299 °C (bomlás). 120 g 5-hidax>xÍHnikoitinsavat 1 liter metanolban oldunk, és az oldatot 0 °C-on száraz só-55 savgázzal telítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot ivízben oldjuk, és az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel 60 mossuk és szárítjuk. 126 g .(©3%) 5-hidroxi-nikotinsav-metilésztert kapunk; op.: 184—136 °C. . 200 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-imetanol elegyben 600 g 5-hidroxi-<nikotinsavjmetilész-65 tért és 621 g káliumkarbonátot szuszpendá-S