162158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klóramfenikolpalmitát- szuszpenzió előállítására

5 melegítést felületaktív ágensek hozzáadása után végezni annak érdekében, hogy hatékonyabban meggyorsítsuk a klóramfenikolpalmitát-részecskék átalakulását rendkívül finom és homogén o-típusú kristályokká. Az ^-típusú kristályokká való átalakulás hőmérséklete a találmány szerint előnyösen 30— 60 °C a végrehajtás módja, valamint az a-típusú kristályok homogenitása és nagysága függvényében. Továbbá annak érdekében, hogy rendkívül finom és homogén a-típusú kristályokat kapjunk, nagyon előnyös, hogy a diszperzió hőmérsékletét 40—50 °C-on tartsuk. A találmány szerint az a-típusú kristályok rendkívül finomak és egységesek, és a részecske-átmérő változtatható a melegítési körülmények függvényében a klóramfenikolpalmitát-részecskék a-típusú kristályokká való átalakítási folyamatában. így lehetségessé válik például 0,1 /iáinál kisebb átlagos részecske-átmérőjű nagyon finom kristályok előállítására. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során először a klóramfenikolpalmitátot önmagában olvadékká melegítjük, majd az olvadékot összekeverjük egy diszpergáló ágenseket tartalmazó forró vizes áldattál, amelyet 60 °C feletti hőmérsékletre előnyösen a palmitát olvadáspontja közelébe melegítettünk fel. Ezen eljárás során az olajos fázis — amely a klóramfenikolpalmitát olvadéka — hozzáadható a vizes fázishoz (amely a diszpergáló ágenseket tartalmazó vizes oldat), vagy fordítva: a diszpergáló ágenseket tartalmazó vizes fázis adható az olajos fázishoz. Ebben az esetben hatékonyan használhatunk Gaulin-féle (védjegy) homogenizátort vagy ultrahangos homogenizátort a diszpergált olajos részecskék finomabbá és homogénebbé tételére. Továbbá: a találmány szerinti eljárással előállított, nagyon apró és homogén a-típusú kristályokat tartalmazó vizes szuszpenzióhoz előnyösen hozzáadhatunk szuszpendáló ágenseket, antiszeptikumokat, édesítőszereket és illatanyagokat olyan szirup előállítására, amely nem keserű és orális bevitelre alkalmas. A találmány szerinti eljárást a következő példával szemléltetjük. Először önmagában, 90—95 °G-on megolvasztunk 1—20 rész klóramfenikolpalmitátot, majd beadagoljuk egy olyan oldatba, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 0,05—-10 rész egy vagy több diszpergáló ágenst feloldottunk 70—99 rész, 90—95 °C-ra melegített vízben, és megfelelő keverővel összekeverjük. A kapott keveréket tovább diszpergáljuk egy nagyhatékonyságú homogenizáló géppel, például Gaulinhomogenizátorral való kezeléssel. A diszperziót ezután azonnal lehűtjük normál vagy szobahőmérsékletre. A diszperziót ezután 1—3 órán át kevertetés közben 40—50 °C-on tartjuk 0,05—10 rész egy vagy több felületaktív ágens hozzáadásával vagy anélkül, amelyet vízben oldhatunk fel az össztérfogat 1—10 részében. A kapott meleg diszperziót normál hőmérsékletre hűtjük le nagyon finom és homogén «-típusú 6 klóramfenikolpalmitát kristályokat tartalmazó nemkeserű vizes szuszpenzió előállítására. A végső vizes szuszpenzióban kívánt palmitát-koncentráció függvényében a klóramfenikol-5 palmitát, az adalékanyagok és víz aránya a fent említett tartományban változtatható. A fent említett diszpergáló ágens bármelyik lehet a gyógyszerészeti alkalmazásra szánt anyagok közül, előnyösen polivinilalkohol, poli-10 vinilpirrolidon, hidroxipropilcellulóz, nátrium-karboximetilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, arab gumi vagy karboxivinil-polimer, keserű íztől mentes szuszpenzió előállítására. Az 1. és 2. ábrán mutatjuk be azokat az 15 eredményeket, amelyeket úgy kaptunk, hogy a találmány szerint előállított finom a-típusú klóramfieniikolpalimitát-ikiistályakat i(,l. példa) tartalmazó vizes szuszpenzió patkányokba való bevitele után meghatároztuk az in vitro enzimes 20 hidrolízis-sebességeket és a klóramfenikol koncentrációját a szérumbán. A rajzok olyan adatokat is mutatnak, amelyeket úgy kaptunk, hogy ugyanolyan összetételben meglehetősen nagy a-típusú palmitát-kristályokat tartalmazó 25 szuszpenziót használtunk. Az 1. és 2. ábrán a O a találmány szerint előállított finom kristályokkal kapott eredményeket jelzi, míg a o jel az ismert módszerrel előállított meglehetősen nagy kristályokra vonatkozik. Az eredmé-30 nyékből látható, hogy az in vitro enzimes hidrolízis-sebesség tekintetében a találmány szerinti finom a-típusú kristályok 1,5—2-szer akkorák, mint az ismert módszerrel előállított meglehetősen nagy a-típusú kristályok esetében. To-35 vábbá: a patkányok maximális szérum-koncentrációja tekintetében a finom a-típusú kristályok 2—3-szor akkora eredményt szolgáltatnak, mint a meglehetősen nagy a-tíjpusiú kristályok, és nyilvánvalóan magasabb értéket eredményeznek a 40 gyomor-bélszakaszban abszorbeált összmennyiség tekintetében is. Ezek a tények arra mutatnak, hogy a finom a-típusú kristályok magasabb antibiotikus aktivitást fejtenek ki az emberi szervezetben. 1. Minták 1. Az 1. példa szerint előállított klóramfeni-50 kolpalmitát a-típusú (0,1 ju-näl kisebb) kristályokat tartalmazó szuszpenzió. 2. Klóramfenikolpalmitát a-típusú i(l ' fi-nél nagyobb) kristályokat tartalmazó szuszpenzió, amelyet úgy állítottunk elő, hogy klóramfeni-5S kolpalmitátot alkoholban oldottunk, az oldatot vízbe töltöttük, a kristályokat elkülönítettük és az 1. példa szerinti vivőanyagban szuszpendáltuk. 60 2. Kísérleti módszerek 1. Az enzimes hidrolízis sebességének in vitro meghatározása. Klóramfenikolpalmitátot (körülbelül 30 mg 65 klóramfenikoUal egyenerteknyi mennyiségben) 3