162158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klóramfenikolpalmitát- szuszpenzió előállítására

162158 Ismeretes, hogy a klóramfenikolpalmitát lényegében oldhatatlan és nem keserű. Ha azonban vizes készítményt állítunk elő, keserű íz lép fel a felületaktív ágensek hatására, amelyek a palmitátot részben oldhatóvá teszik. Ki- 5 vánatos ezért olyan szuszpenzió előállítása, amely nem keserű ízü, anélkül, hogy a felületaktív anyagok hatására a klóramfenikolpalmitát oldódását idéznénk elő. Továbbá: vizes klóramfenikol-készítmény 10 üzemi léptékben való előállítására nemcsak a fenti szempontokat kell tekintetbe vennünk, hanem olyan módszert kell kialakítanunk, amely nem igényel bonyolult műveleteket. 15 Vizes klóraimfenikolipalimitát-szuszpenzió előállítására több módszert javasoltak [1. 5798/ /1960 sz. japán szabadalmi leírás; 2. 33676/1970. sz. japán szabadalmi leírás; 3. 54685/1966 sz. NDK-beli szabadalmi leírás és 4. 1,936.176/1970. 20 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás]. Az. 5798/1960 sz. japán szabadalmi leírás azt az eljárást tárgyalja, amely szerint amorf klóramfenikolpalmitát kristályokat állítanak elő olymódon, hogy az anyagot melegítés közben 25 hidrofil oldószerben oldják és az oldatot lehűtik. Ez a módszer azonban bonyolult műveleteket igényel a klóramfenikolpalmitát-kristályok izolálására és vízben való reszuszpendálására. Továbbá: a kristályok nem annyira ap- 30 rók, úgyhogy nagymennyiségű adalékra van szükség a szuszpéndált részecskék hosszú időn át diszperzióban való tartására. Nagymennyiségű adalékanyag alkalmazása azonban a szuszpenzió magias viszkozitását idézné elő; az ilyen 35 szuszpenzió felhasználása kényelmetlen. A 33676/1970 sz. japán szabadalmi leírásban tárgyalt módszer szerint a klóramfenikolpalmitátot egy felületaktív szerrel keverik össze és olvasztják meg, majd vízben diszpergálják fi- 40 nom kristályok előállítására. A klóramfenikolpalmitát azonban felületaktív szerrel összekeverve és megoilviaisHtva részben oldatba megy, ennek következtében a szuszpenzió olykor keserű lesz. . 45 Az 54685(1966) sz. NDK-beli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynek keretében Móramfenikolpalmitátot hidrofil oldószerben oldanak, majd vízbe öntenek. A művelet ebben az esetben is bonyolult atekintet- 50 ben, hogy a klóramfenikolpalmitát kristályokat izolálni és vízben újra szuszpendáAná ikell. Az 1,936.176(1970) sz. NSZK-beli szabadalmi leírás olyan eljárást tárgyal, amelyben klór- 55 amfenikolpalmitát kristályokat, egy ionos felületaktív szert és vizet emulzióképződésig melegítenek, majd egy szervetlen sót adagolnak apró palmitát-kristályok előállítására. Ebben az eljárásban azonban nagymennyiségű ionos fe- 60 lületaktív anyagot kell alkalmazni, és ez a toxicitás szempontjából nehézséget jelent. Továbbá: mivel az anionaktív anyag orális bevitel után a gyomorsav hatására elveszíti felületaktivitását, a diszpergált klóramfenikolpalmitát- 65 részecskék hajlamosak az összetapadásra, és így csökken a bioaktivitás. Ezenkívül ebben az esetben is keserűvé válhat az előállított szuszpenzió. Most találtunk egy eljárást nem-keserű, magas bioaktivitású, rendkívül apró és homogén «-típusú klórámfenikolpalmitát-kristályokat tartalmazó vizes szuszpenziók előállítására. Így a találmány tárgya: eljárás nem-keserű, rendkívül finom és homogén a-típusú klóramfenikolpalmitát kristályokat tartalmazó vizes szuszpenzió előállítására, amely a szokásos eljárásokkal nem' lett volna előállítható. Az eljárást az jellemzi, hogy a klóramfenikolpalmitátot előzetesen önmagában megolvasztjuk, az olvadékot összekeverjük egy egy vagy több diszpergáló ágenst tartalmazó forró vizes oldattal — így olyan diszperziót állítunk elő, amelyben finom olajos klóramfenikolpalmitát-részecskék vannak diszpergálva —, a diszperziót lehűtjük, majd felmelegítjük olyan vizes oldat hozzáadásával vagy enélkül, amely egy vagy több felületaktív anyagot tartalmaz, annak érdekében, hogy a diszpergált klóramfenikolpalmitát-részecskéket a-típusú kristályokká alakítsuk. A találmány szerint rendkívül finom és homogén a-típusú kristályokat állítunk elő, amelyeket nem tudnánk megkapni a szokásos mechanikai aprítás vagy bármely hagyományos eljárás segítségével, és ennek eredményeként nemcsak a palmitát a-típusú kristályainak bioaktivitása lesz sokkal nagyobb, hanem egyúttal olyan diszperzióhoz jutunk, amely magasabb stabilitású. Továbbá a vizes szuszpenzió előállítására irányuló ismert eljárásokkal összeha^ sonlítva: miután előállítottunk egy klóramfenikolpalmitát-szuszpenziót, az anyagot egy felületaktív ágenssel együtt forró vízben megolvasztva, a találmány szerint olyan vizes szuszpenziót állíthatunk elő, amely nem keserű, és orális beadásra alkalmazása nagyon előnyös. Vizsgálatainkat arra összpontosítottuk, hogy nagyon finom és homogén nagyságú a-típusú kristályokat tartalmazó szuszpenzió előállítását lehetővé tevő körülményeket találjunk. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy abban az esetben, ha előzetesen önmagában megolvasztott klórámfenikolpalmitátot összekeverünk valamely, egy vagy több diszpergáló ágenst tartalmazó forró vizes oldattal és azonnal lehűtünk, a diszpergált palmitát-részecskék finom amorf típusúvá alakulnak, de, ha a diszperziót felmelegítjük, a részecskék a-típusú kristályokká alakulnak, és hogy az a-típusú kristályok nagysága könnyen beállítható bármely értékre az ellenőrzött melegítési körülményeknek megfelelően. Más szavakkal: azt találtuk, hogy rendkívül finom és homogén a-típusú kristályok előállítására nagyon fontos, hogy az éppen lehűtött diszperziót ellenőrzött növekedési körülmények között felmelegítsük. Továbbá azt találtuk, hogy bizonyos esetekben előnyösebb a 2