162153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás édesítő dipeptidek előállítására

162153 elágazó szénláncú alkilcsoport lehet. Ilyen alkilcsoportok például a következők: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, n-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-hexil, 2-metilpentil, 3--metilpentil, 2,2-dimetilbutil és 2,3-dimetilbutil. Az R2 szubsztituens egy vagy két telítetlen kötésit tartalmazó 5—7 széraatornos alieikliikus csoport lehet, azonkívül fenilcsoport lehet, ha n értéke 0. Ilyen aliciklikus csoportok például a következők: ciklopentenil, cikloheptenil, ciklohexenil, ciklopentadienil, ciklohexadienil, cikloheptadienil. Az új dipeptideket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy H2

N—CH—COOR, I (CH2)n I R2 II CH2 I COOR3 10 15 20 képletű vegyületet — ebben a képletben Rí R2, * n és —)CH— a fenti jelentésűek — egy 25 Y—HN—CH—C02

H III 30 35 40 képletű savval vagy annak aktivált alakjával — ebben a képletben Y és R3 védőcsoportok — reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítva az I képletű dipeptidhez jutunk. A III képletű sav aktivált alakján bármi olyan kombinációt vagy csoportot értünk, amely fokozza az aminosav savfunkciójának reakcióképességét. Ilyen aktiválás céljából a sáv karboxilcsoportját átalakítjuk, például nitrofenilészter-származékká. Az alkalmas aktivált alakok közül, amelyekké a karboxilcsoport átalakítható, megemlíthetők a vegyes anhidridek, azidok, savkloridok, karboximiddel alkotott re- 45 akciótermékek, reakcióképes N-acilvegyületek, O-acilhidroxdlarniin^származékok és aktív észterek, mint az elektronelvonó szubsztituenseket tartalmazó alkilészterek, vinilészterek, enolészterek, fenilészterek. tiofenilészterek, nitrofenil- 50 észterek, 2,4-dinitrofenilészterek. triklórfenilészterek és nitrofeniltioészterek. Különösen előnyös a nitrofenilészterek alkalmazása. A dipeptideknek a találmány szerinti előállítása során a reagáló sav aminofunkcióját és kar bonsavfunkció ját védik az Y és R3 védőcsoportok. Az aminocsoport megvédhető az ismert aminocsoportot védő csoportokkal, mint a benziloxikarbonil, nitrobenzilkarbonil, metoxibenzilkarbonil, terc.-butiloxikarbonil, ftalil, O-nitrofenilszulfenil, tozil stb. Az R;

s védőcsoport savas hidrogenolitikus típus lehet, például terc.-butil, benzil, trimetilbenzil stb. A védőcsoportokat ismert reakciókkal távolíthatjuk el, például nátriummal cseppfolyós 05 55 60 ammóniában végzetit redukcióval, hidrogénezéssel, hidrogénhalogeniddal, például hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal ecetsavban vagy trifluorecetsavval végzett kezeléssel. A következő példák szemléltetik a találmányt korlátozás szándéka nélkül. 1. példa: 2,5-Diihidro-L-feiniilalainiin-metilészterhidroklorid 150 ml metanolhoz szárazjég fürdőben való keverés, közben hozzáadunk 15 ml tionilkloridot. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és hozzáadunk 5,0 g 2,5-dihidro-L-fenilalanint. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterből, majd acetpnitrilből átkristályosítjuk. Hozam 4,95 g. A cím szerinti termék 95 °C-tól zsugorodik, 114—115 °C-on olvad. 2. példa: /?-terc.-Butil-Na-terc.-butiloxikarbonil-L-aszpariaigál-2,5-dihidro-L^fe!n,ila;lianin-metilészter 11,8 g 2,5-dihidro-L-fenilalanin-metilészter-hidroklorid, 50 ml dimetilformamid és 7,6 ml trietilamin keverékéhez hozzáadunk 26,7 g ß-terc.-butil-Na-terc.-butiloxikarbonil-L-aszparaginsav-p-nitrofenilésztert. Szobahőmérsékleten való 2 órai állás után a reakciókeveréliit etilacetáttal hígítjuk, és sorban 20%-os vizes citromsavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarboinát-oldattal és vízzel mossuk. Magnéziumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Hozam 13,2 g. A termék 20 °C-on olajszerű folyadék. 3. példa: L-Aszparagil-2,5-dihidro-L-fenilalánin-metilészter 13 g /?-terc.-butil-N<*-terc.-butiloxikarbonil-L-aszparagil-2,5-dihidro-L-fenilalanin-metilésztert feloldunk 80 ml trifluorecetsavban, és az oldatot 1 óra hosszat nitrogén alatt állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel és hexánnal digeráljuk megszilárdulásig. A kapott terméket kb. 30 ml vízben oldjuk, hidroxilfázisban levő DEAE Sephadex anionkicserélővel (dextrán alapú készítmény dietilaminoetil tartalommal) közömbösítjük, leszűrjük, és a szüredéket vákuumban kb. 5 ml-re koncentráljuk. Hűtőszekrényben állni hagyva a dipeptidészter kikristályosodik. 162—164 °C-on megolvad, majd ismét megdermed, és 228—229 °C-on újra megolvad. 2