162145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro(5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5:1'-N-alkil-izoindolin)-származékok előállítására
3 162145 4 vagy ecetisavanhidridet vagy trifluorecetsavanhidridet használunk. Ásványi sav alkalmazása esetén a gyűrűzárást célszerűen 70 és 120 C° között, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakcióidő 1 és 48 óra, előnyösen 18 és 24 óra között változik. Szerves sav vagy egy szerves sav anhidridje alkalmazása esetén a gyűrűzárást célszerűen —10 és +10 C° között, előnyösen —5 és +5 C° között 1—5 óra alatt hajtjuk végre. Ha kiindulási vegyületként olyan III általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely 2-tetrahidropiraniloxicsoportot tartalmaz, olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amely a megfelelő helyen hidroxilcsoportot tartalmaz, minthogy a re'akció során a 2-tetrahidropiraniloxicsoport lehasad, és hidroxil-csoport marad vissza. Ha kiindulási vegyületként olyan III általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek alkoxi- vagy metiléndioxi-szubsztituenseket tartalmaznak, akkor kerülni kell az erősen savanyú reakcióközeget, hogy csökkentsük egy alkoxivagy metiléndioxicsoport lehasadásának lehetőségét. Ezért például célszerű szerves savat vagy egy szerves sav anhidridjét alkalmazni, ha olyan III általános képletű vegyületből indulunk ki, amely alkoxi- vagy metiléndioxi-szubsztituenst tartalmaz. Az így kapott I általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. Kívánság esetén az I általános képletű bázisos vegyületek ismert módon átalakíthatók savaddíciós sóikká, és viszont. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként használt II általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy IV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben X, R, Rlt R 2 és R3 a fenti jelentésűek — gyűrűzárásnak vetünk alá. A IV általános képletű vegyületek gyűrűzárását ásványi savval vagy egy szerves savval vagy annak anhidridjével a b) szakaszban leírt körülmények között hajtjuk végre. Olyan II általános képletű vegyületek, amelyek hidroxilcsoportot tartalmaznak, olyan II általános képletű vegyületekből állíthatók elő az I általános képletű vegyületekre fent leírt módon, amelyek a megfelelő helyen alkoxi- vagy metiléndioxicsoportot tartalmaznak. Olyan II általános képletű vegyületekhez, amelyek hidroxilcsoportot tartalmaznak, úgy is hozzájuthatunk, hogy olyan II általános képletű vegyületeket, amelyek a megfelelő helyen alkoxivagy metiléndioxicsoportot tartalmaznak, iners szerves oldószerben egy Lewis-savval kezelünk, és a realkcióterméket hidrolizáljuk. Erre a célra alkalmas Lewis-savak például az alumíniumtriklorid vagy -tribromid, a bórtrifluorid és a bórtribromid. Alkalmas oldószerek aromás szénhidrogének, amilyen a benzol, toluol és xilol, klórozott szénhidrogének, amilyen a klórbenzol, és éterek, amilyen a tetrahidrofurán és a dioxán. A reakciót előnyösen 50 és 175 C° között, célszerűen 75 és 125 C° között hajtjuk végre, és időtartama célszerűen 2—8 óra. Az ezt követő hidrolízis ismert módon, például vizes sósav alkalmazásával hajtható végre. Olyan II általános képletű vegyületek, amelyek alkoxi- és metiléndioxicsoportokat tartalmaznak, a megfelelő helyen hidroxilcsoportokat tartalmazó II általános képletű vegyületekből állíthatók elő a hasonló I általános képletű vegyületek előálításának fent ismertetett módja szerint. Az így keletkezett II általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. A találmány szerinti b) eljárásváltozatban kiindulási vegyületekként használt III általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy IV általános képletű vegyületeket iners szerves oldószerben és közömbös gázatmoszférában redukálunk. A IV általános képletű vegyületek az a) szakaszban leírt eljárással redukálhatok. Az így kapott III általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. A III általános képletű vegyületek is újak. Az ugyancsak új IV általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy V általános képletű vegyületeiket —• ebben a képletben X, Rí és R2 fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben VI általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R és R3 a fenti jelentésűek — reagáltatunk, majd a reakcióterméket hidrolizáljuk. Az V általános képletű vegyületeknek VI általános képletű vegyületékkel való reagáltatása célszerűen —-10 és +10 C° között, előnyösen —5 és +5 C° között hajtható végre, és a reakcióidő célszerűen 1—3 óra. A reakcióhoz alkalmas oldószerek éterek, például dietiléter és tetrahidrofurán, és szénhidrogének, például hexán, heptán, benzol és toluol. Az utólagos hidrolízis ismert módon, előnyösen vizes ammóniumkloriddal hajtható végre. A keletkezett IV általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. Az V és VI általános képletű vegyületek ismerték. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületeknek rendkívül előnyös farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös fájdalomcsillapító hatásúak. Ez a hatás kitűnik olyan állatkísérletekből, amelyekben egereknek és patkányoknak 25—100 mg/kg hatóanyagot adtunk, és az állatokat azután az ún. „forrólemez-módszerrel", „PBC-szindrómával" és a Randall-Selito-módszerrel vizsgáltuk. Ennélfogva az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító szerekként használhatók. Az I általános képletű vegyületek napi adagja 5—300 mg, és ezek a mennyiségek előnyösen kisebb adagokban, naponta 2—4 1,5—150 mg-os adagban, vagy retard formában adhatók be. Az alkalmas parenterális adag 1—50 mg hatóanyag intramuszkulárisan befecskendezve. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
