162145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro(5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5:1'-N-alkil-izoindolin)-származékok előállítására

163145 Az I általános képletű vegyületek perorálisan tabletták, kapszulák, granulátumok, elixírek, szuszpenziók vagy szirupok alakjában vagy parenterálisan injekciós oldatok vagy szuszpenziók alakjában adhatók be. Az I általános képletű vegyületek a szabad bázis vagy farmakológiailag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik alakjában alkalmazhatók. A sók hatáserőssége azonos nagyságrendű a szabad bázisokéval. A savaddíciós sók készítésére alkalmas ásványi savak például, a sósav, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav, alkalmas szerves savak például a borostyánkősav, benzoesav, ecetsav p-toluolszulfonsav és benzolszulfonsav. Kiváló I általános képletű vegyület a spiro 10,ll-dihidro^5H~di!benzo[a,d]cikloheptén-5:1 '-N-metilizoindolin. Mind parenterális, mind perorális alkalmazásra megfelelő előnyös szuszpenziók ismert előállítási módszereikkel készíthetők, és a következő összetételűek: steril folyészusz- kony penzió perorális Alkotórész injekció- szuszhoz penzió mg mg spiroU0,ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d]-cikloheptén-5,l'-N-metilizoindolin Miidroklorid vagy spiro-! 10,ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5,l'-N-metil-izo~ indolin -3'-on \ 10 nátriumkarboxime tilcellulóz 1,25 metilcellulóz 0,4 polivinilpirrolidon 5 iecitin 3 benzilalkohol 0,01 magnéziumaluminimszilikát — ízesítőszer — színezék — metilparabén propilparabén poliszorbát 80 (Tween 80) szorbit oldat, 70%-os puffer a pH beállítására vízzel kiegészítve szükség szerint 1 ml-re 25 12,5 47,5 szükség szerint szükség szerint 4,5 . 1,0 5 2500 szükség szerint 5 ml -re 10 15 20 25 30 35 40 Az injekcióként alkalmas szuszpenzió egyszer naponta beadható egységadag. A perorális szuszpenzió naponta 2—4-«zer beadható egységadag. Tabletták és kapszulák perorális beadása 50 55 60 M '05 '£« 4-3 r—1 3 Alkotórész •8 s as> +* M spiro-í 10,11 -dihidro-5H-dibenzo [a ;

d] -cikloheptén-5,1 '-N-metil-izoindolin1

- vagy spiro U0,ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5,1 '-N-metil-izoindolin-3'-on \ 25 25 tragant 10 •— tejcukor 225,5 275 kukoricakeményííő 25 — talkum 15 — magnéziumsztearát 2,5 — Összesen: 300,0 300,0 A tabletták és kapszulák ismert módon állíthatók elő naponta 2—4-szer beadható egységadagokként. Az I általános képletű spiro{5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5: l'-N-alkil-izoindolin }-származékokhoz szerkezetileg közelálló ismert l-(2-aminofenil)-izoindolokat a 3 475 449 számú Amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Az ismert vegyületek nyugtató és görcsoldó hatásúak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Az 1—3. példákban ismertetett redukciós eljárás hozama az elméletileg lehetségesnek 40—75'%-a, a 4. példa szerinti eljárásváltozaté 75—90'%, az 5. és 6. példákban ismertetett eljárásváltozaté 80—95% és a 7. és 8. példák szerinti gyűrűzárásos eljárásé 70—95%. 45 1. példa Sprio {10,11 -dihidro-5-H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5 :l'-N-metil-izoindolin a) 2-{10,ll-dihidro-5-hidroxi-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-il}-N-meülbenzamid 15,2 g (0,108 mól) N-metil-benzamidot és 150 ml száraz tetrahidrofuránit szobahőmérsékleten betoltunk nitrogénatmoszférában egy keverővel, csepegtető tölcsérrel, visszafolyató hűtővel és gázbevezető csővel ellátott lombikba. A lombikot jégfürdőbe helyezzük és 5° belső hőmérsékletre hűtjük. Ezután keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 152 ml 1,6 n hexános n-butillítium oldatot (0,240 mól), miközben a hőmérsékletet 8° alatt tartjuk. Az így kapott vörös dilítiumsót további 1 óra hos&zat 5°-on melegítjük, majd 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 22,5 g (0,108 mól) 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-onnak 75 ml vízmentes tetrahidro-65 furánnal készült oldatát, miközben a hőmérsék-3