162138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi- és -tiokarboniloxi)-2-(2-piridil)- izoindolin-1-onok előállítására
162138 9 10 Az így kapott oldatokat egyesítjük, majd 30 torr nyomáson szárazra bepároljuk. Az így kapott terméket 180 ml acetonitrilből átkristályosítva 11 g 3- [(4-metil-piperazino)—karboniloxi]-2-(5-4dór-2-piridil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 171°. A 3-hidroxi-2-(5-klór-2-piridil)-l-izoindolmon előállítására keverés közben, a hőmérsékletet 6° körül tartva 17,1 g 2-ftálimido-5-klór-piridinnek 330 ml metanollal készült szuszpenziójához lassan hozzáadjuk 2,65 g káliumbórhidridnek 26,5 ml víz és 3,3 ml n nátriumhidroxid oldat elegyével készült oldatát, A reakciókeveréket 15 óra hosszat 20° körül tartjuk, és a terméket szűréssel elválasztjuk. 40 ml metanollal való mosás és szárítás után 15,3 g 3-hidroxi-2-(5-klóir-2-piridil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 185—1860 . A 2-ftálimido-5-klór-piridin előállítására 14,8 g ftálsavanhidrid, 12,85 g 2-amino-5-klór-piri~ din és 150 ml ecetsav keverékét 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után ;reakciókeveréket 500 g jégre, öntjük. A kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd 2CH ml vízzel mossuk. Szárítás után 20 g 2-ftálimido-5-klór-piridint kapunk. Olvadáspontja 150°. A 2-amino-5-klór-piridint F. Friedrich és munkatársai [Pharmazie, 19, (10), 677 (1964)] módszere szerint állíthatjuk elő. 7. példa 1,35 g inátriumhidridnek (50%-os ásványolajos szuszpenzióban) 50 ml vízmentes dimetilformr middal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 6,5 g 34ndroxi-2-(6-klór-2-piridil)-l-izoindolinonnak 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 27° körül tartjuk. A gázfejlődés megszűntével hozzáadjuk 4,55 g l-, klórkarbonil-4-metil-piperazinnak 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 30° körül tartjuk. A reakciókeveréket a hozzáadás után 1 óra hosszat keverjük, majd 540 ml jeges vízbe öntjük. A kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, és 100 ml vízzel mossuk. Szárítás után 9,1 g terméket kapunk. Olvadáspontja 174—175°. 175 ml etanolból átkristályosítva 7 g 3-[(4-metil-piperazino)HkarbO'mloxi]-2-(6-klór-2-páridil)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 179°. A 34ndroxi-2-(64dór-2-piridil)-l-izoindolinonhoz úgy juthatunk, hogy 7,3 g 2-ftálimido-6--klór-piridinnek 150 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben, a hőmérsékletet 6° körül tartva lassan hozzáadjuk 1,15 g káliumbórhidridnek 12 ml víz és 1,5 ml n nátriumhidroxid oldat elegyével készült oldatét. 20°-on való 20 órai állás után a kivált terméket szűréssel elválasztjuk, majd 20 ml metanollal mossuk. Szárítás után 6,1 g 3-hidroxi-2-(6-klór-2-piridil)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 164°. A 2-ftálimido-6-klór-piridin előállítására 5,45 g ftálsavanhidridet, 4,7 g 2-amino-6-klór-piridint és 50 ml ecetsavat 2 óra 40 percig visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakciókeveréket 150 g jégre öntjük. A kivált kristályos terméket szűrőre visszük, és 100 ml vízzel mossuk. Szárítás után 7,3 g 2-ftálimido-6-klór-piridint kapunk. Olvadáspontja 177°. A 2-amino-6-klór-piridin M. P. Cava [J. Org. Chem. 23, 1287 (1958) módszere szerint állítható elő. 8. példa 1,7 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolajos szuszpenzióban) 65 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához a hőmérsékletet 27°-on tartva hozzáadjuk 8,3 g 3-hidroxi-2--(3-klór-2-piridil)-l-izoindolinonnak 65 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenzióját. A gázfejlődés megszűntével a hőmérsékletet 30°-on tartva hozzáadjuk 5,65 g 1-klór-karbonil-4~metilí -piperazinnak 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A hozzáadás befejeztével még 1 óra hosszat forraljuk, majd a reakciókeveréket 700 ml jeges vízbe öntjük. Az oldhatatlan olajos terméket 1000 ml kloroformmal extraháljuk. Az így kapott oldatot 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 14,3 g olajos terméket kapunk. Ezt 100 ml ciklohexán és 200 ml izopropiléter elegyéből átkristályosítva 9,1 g 3-[(4~ metil-piperazino)-karbo>niloxi]-2-(3-klór-2-piridil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 100° körül van (8% ciklohexánnal szolvatálva). A 3-hidroxi-2-(3-klór-2-piridil)-l-izoindolinonhoz úgy juthatunk, hogy 19,1 g 2-ftálimido-3-klór-piridinnek 380 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben, a hőmérsékletet 6° körül tartva lassan hozzáadjuk 2,97 g káliumbórhidridnek 30 ml vízzel és 3,7 ml n nátriumhidroxid oldattal készült oldatát. 20°-on való 15 óra állás után a terméket szűrőre viszszük, és 20 ml metanollal mossuk. Szárítás után 8,3 g 3-hidroxi-2-(3-klór-2-piridil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 240°. A 2-ftálimido-3-klór-piridin előállítására 32,2 g ftálsavanhidrid, 28 g 2-amino-3-klór-piridin és 280 ml ecetsav keverékét 2 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakció'keveréket 1000 g jégre öntjük. A kicsapódott terméket 500 ml kloroformmal extraháljuk, a kivonatot 100 ml n nátriumhidroxid oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 30 torr nyomáson bepároljuk. Így 19,3 g 2-ftálimido-3^klór-pirídint kapunk. Olvadáspontja 140° körül van. A 2-amino-3-klór-piridin H. J. Den Hertog [Rec. Trav. Chim. 69, 673 (1950)] módszere szerint állítható elő. 9. példa 1,47 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolajos szuszpenzióban) 55 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához a hőmérsék-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
