162138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi- és -tiokarboniloxi)-2-(2-piridil)- izoindolin-1-onok előállítására

162138 A vegyes fenil-[6-niitro-l-oxo-2-(2-piridil-3--izoindolinil]-karbonát előállítására 26,9 g 3-hidroxi-6-nitro-2-(2-piridil)-l-izoindolinonnak 550 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenzációjához, a hőmérsékletet 6° körül tartva hozzáadunk 23 g fenÜHklórformiátot. A reakciókeveréket 18 óra hosszat 20° körül tartjuk, majd 2700 ml vízbe öntjük. A kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk. Szárítás után 37,4 g vegyes fanil- [6-nitro-l-oxo-2-(2-piridil)-3-izoindolinil]-karbonátot kapunk. Olvadáspontja 210°. A 3-hidroxi-6-nitiro-2-(2-piridil)-l-izoiindolinonhoz az 5. példában leírt eljárással juthatunk 5. példa 13,4 g vegyes fenil~[5-nitro-l-oxo-2-(2-piridil)-3-izoindolinil]-karbonátnak 67 ml aoetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 7,4 g 4-metilpiperazint. A hőmérsékletet 25° körül tartjük, majd a reakciókeveréket 20° körüli hőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és szárítás után 12,2 g terméket kapunk. Olvadáspontja 238— 245°. Az így kapott kristályos anyagot feloldjuk 1500 ml benzolban, és az oldatot felöntjük egy 300 g szilikagélt tartalmazó 4,4 cm átmérőjű oszlopra. Ezután 500 ml 1:1 térfogatarányú benzoletilacetát eleggyel, 500 ml tiszta etilacetáttal és 500 ml 95:5 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat kiontjuk. Ezután 800 ml 9:1 térfogatarányú etilacetátmetanol eleggyel eluálunk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva 10,6 g kristályos terméket kapunk. Dimetilformamidból kétszer átkristályosítva 7,2 g 3-[(4-metil-piperaz!Íno)—karboniloxi]-5-nitro-2-(2-piridil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 258°. A termék szerkezetét az NMR spektrum igazolja. A vegyes fenil-[5-nitro-l-oxo-2-(2-piridil)-3--izoindolinil]-karbonát előállítására 11,5 g fenilklórformiátot 13,2 g 3-hidroxi-5-nitro-2-(2-piridil)-l-izoindolinonnak 270 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójával reagáltatunk, miközben a hőmérsékletet 5° körül tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 18 óra hosszat 20° körül tartjuk, majd 1380 ml vízbe öntjük. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 3 ízben 100 ml vízzel mossuk. Szárítás után 19,1 g terméket kapunk. Olvadáspontja 175—179°. 160 ml acetonitrilből átkristályosítva 13,4 g vegyes fenil-[5-nitro-loxo-2-(2-piridü)-3-izoindolinil] -karbonátot kapunk. Olvadáspontja 188°. A 3-hidroxi-6-nitro-2-(2-piridil)-l~izoindolinon és a 3-hidroxi-5-nitro-2-(2-piridil)-l-izoindolinon a következőképpen állítható elő: A 64 g 2-(4Hnitro-ftálimido)-piridinnek 320 ml metanollal készült szuszpenziójához a hőmérsékletet 20° körül tartva hozzáadjuk 6,8 g nátriuimbóriiidridnek 105 ml metanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. így 58,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 234—236°. Ezt feloldjuk 295 ml forrásban levő dimetilf or mamidban. A forró oldatot laktívszénnel kezeljük, leszűrjük, 5 majd lehűtjük. A kivált kristályokat elválasztva 29,5 g 3-hidroxi-6-nitro-2-(2-piridil)-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 268°. Ezután az anyalúgokat csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott 29,6 g narancssárga 10 maradékot feloldjuk 5000 ml acetonban. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékhez hozzáadjuk 24,5 g pikrinsavnak 50 ml acetoinnal készült oldatát. Lassan sárga termék kristályosodik ki. A reakciókeveréket 12 óra 15 hosszat 4°-on tartjuk, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és így 22,2 g terméket kapunk. Olvadáspontja 226—227°. Az acetonos oldatot térfogatának Vs-éire bepárolva 7,1 g további terméket kapunk. Olvadáspontja 215— 20 216°. Az így kapott két terméket egyesítjük, és 550 ml vízben szuszpeindáljuk. Keverés közben hozzáadjuk 2,9 g 57%-os lítiumhidroxidnak 80 ml vízzel készült oldatát. Négy óra hosszat erőteljesen keverjük, majd leszűrjük. Megszárítva 25 16,1 g 3-hidroxi-5-nitro-2-(2-piridil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 224—225°. A 2-(4Tnitro-ftálimido)-piridin előállításara 45,5 g 4-nitroftálsavanhidridet és 22,2 g 2-ami-30 nopiridint 135 ml difeniléterben nitrogénatmoszférában 190°-on 25 percig melegítünk. Lehűlés után hozzáadunk 225 ml etanolt. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 60,9 g (4-nitro-2-ftálimido)-piridmt kapunk. Olvadáspontja 138°. A 4-nitroftálsavanhidridet P. J. Culhane és G. E. Woodward [Organic Syntheses, 1, 408 (1944)] módszere szerint állíthatjuk elő. 35 40 6. példa 2,22 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 80 ml vízmentes dimetilforma-45 middal készült szuszpenziójához a hőmérsékletet 27° körül tartva hozzáadjuk 10,4 g 3-hidroxi-2-(5-klór-2-piridil)-l-izoindolinonnak 80 ml vízmentes dimetilformarniddal készült szuszpenzióját. A gázfejlődés megszűntével hozzáad-50 juk 7,15 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazinnak 15 ml vízmentes dimetilfoirnamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 30° körül tartjuk. A hozzáadás befejeztével még 1 óra hosszat keverjük, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. A ki-55 csapódott gyantás termék lassan megszilárdul. Szűréssel elválasztjuk, majd 200 ml vízzel mossuk. 30 torr nyomáson megszárítva 15,2 g terméket kapunk. Olvadáspontja 165—167°. 170 ml acetonitrilből átkristályosítva 13,9 g tiszta ter-60 méket kapunk. Olvadáspontja 170°. Ezt feloldjuk 100 ml kloroformban, és az oldatot felöntjük egy 175 g szilikagélt tartalmazó 4,5 cm átmérőjű oszlopra. Ezután 1500 ml kloroformmal eluálunk, és az eluátumot kiontjuk. Utána 1000 ml 65 etilacetáttal, majd 1000 ml metanollal eluálunk. 4