162138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi- és -tiokarboniloxi)-2-(2-piridil)- izoindolin-1-onok előállítására

162138 5 6 -hidroxi-2-(2-piridil)-l-izoindolinonnak 100 ml dimetilformamiddal készült oldatát, és a hőmérsékletet 27° körül tartjuk. A gázfejlődés megszűntével a hőmérsékletet 25—35°-on tartva lassan hozzáadunk 9,3 g 4-metil-l-klórkiarbonil-piperazint. A hozzáadás után még 20 percig keverjük, majd a reakciókeveréket 1000 ml jeges vízbe öntjük. A keletkezett kristályos terméket szűrőre visszük, és 150 ml vízzel mossuk. Szárítás után 18,7 g 169—170°-on olvadó terméket kapunk. 160 ml acetonitrilből átkristályosítva 16,4 g 3- [(4-metil-piperazino)-kar!boniloxi] -2-(2-piridil)-l-izomdolmont kapunk. Olvadáspontja 172°. A 4-metil-l-iklórkarbonil-piperazin a H. Morren és munkatársai [Bull. Soc. Chitm. Beiges 59, 228 (1950)] által leírt módszerrel állítható elő. 3. példa 19 g vegyes fenil-[l-oxo-5-klór-2-(2-piridil)-3--izoindolinil]-karbonátnak 100 ml aoetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 10 g 4--metil-piperazint 25 ml acetonitrilben. Ezután a szuszpenziót 20° körüli hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált 3-[(4-metil-piperazino)-karbaniloxi]-5-klór-2-(2-piridil)-1-izoindolinont szűrőre visszük. így 12,8 g nyers terméket kapunik. Olvadáspontja 162—164°. Ezt a terméket 650 ml acetanban oldjuk, az oldhatatlan maradékot szűréssel elválasztjuk, majd a szüredékhez 34,5 ml mólos acetonos pikrinsav oldatot adunk. A termék sárgaszínű pikrátja lassan kikristályosodik. Szűréssel elválasztva 21,8 g kristályos pikrinsavas 3- [(4-metil-piperazino)-karboniloxi]-5-klór-2-(2-piridil)-1-izoindolinont kapunik. Olvadáspontja 240°. Ezt a vegyületet 300 ml víz, 400 ml metilénklorid és 40 ml n lítiumhidroxid oldatban keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 ízben 100—100 ml metilénMoriddal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat 250 ml vízzel mossuk, és 40 g káliumfcarbonáton és 20 g alumíniumoxidon szárítjuk. Szűrés után csökkentett nyomáson bepárolva 12,7 g terméket kapunk. Ezt 150 ml etanolból átkristályosítva 11,2 g 3- [(4-metil-piper azino)-karbósziloxi] -5 -Mór-2-(2-piridil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 165—166°. A vegyes fenil-[l-oxo-5-klór-2-(2-piridil)-3-izoindolinil] -karbonát előállítására 39 g 5-klór-3Jhidroxi-2-(2-piridil)-l-izoűindolinonna!k 750 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 20° körül hozzáadunk 35,2 g feml-klórformiatot. 20° körül való 15 órai állás után a reakciókeveréket 4 liter desztillált vízbe öntjük. A kivált kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, és megszárítása után 56,8 g vegyes fenil-[l-oxo-5-klór-2-(2-piridil)-3-izoindolinil]-karbonátot kapunk. Olvadáspontja 160°. Az 5-klór-3-hidroxi-2-(2-piridil)-l-izoindolinon előállítására 161 g 2-(4-klór-ftálimido)-piridinhez 870 ml metanolban 30 perc alatt 25—35°on hozzáadjuk 17,75 g nátriumbórhidridnek 200 ml metanollal készült oldatát. Kezdetben való oldódás után a fele mennyiség hozzáadásakor 5 csapadék kezd kiválni. A reakciókeveréket még 2 óra hosszat 20° körül keverjük, majd a csapadékos szűréssel elválasztjuk. Szárítás után 143 g 180° körül olvadó terméket kapunk. Ezt viszszafolyatás közben való forralással feloldjuk 800 10 ml dimetilformamidban. Lehűlés után 40,1 g csapadék válik ki. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 7000 ml acetonban oldjuk. További 11,7 g csapadékot választunk el szűréssel, majd annak acetonos ol-15 datához hozzáadunk 63,6 g 200 ml acetanban oldott pikrinisavat. A kivált kristályos sárga terméket szűréssel elválasztva és megszárítva 93,9 g pikrátot kapunk. Olvadáspontja 210°. Ezt a pikrátot 9/40 ml desztillált vízben szusz-20 pemdáljuk, majd hozzáadjuk 8,1 g lítiumhidroxidnak (57%-os) 200 ml vízzel készült oldatát. 2 órai keverés és szűrés után 104 g nedves kristályt kapunk. Olvadáspontja 190°. 900 ml butanolból átkristályosítva 43,8 g 5-klór-3-25 -hidroxi-2-(2-piridil)-l-izoindolinont kapunk Olvadáspontja 193°. A 2-(4-klór-ftálimido)-piridin előállítására 128 g 4-jklórftálsavanhidridet és 65,8 g 2-aminopiri-30 dint 200°-on 10 percig 350 ml feniléterrel melegítünk. Ezután a reakciókeveréket 35—40°-ra hagyjuk hűlni, és hozzáadunk 350 ml etilétert, a kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd szárítjuk. Így 161 g 2-(4-Mór-ftálimido)-35 -piridint kapunk. Olvadáspontja 155°. A 4-klórftálsavanhidridet Ayling J. (J. Chem. Soc. 1929, 255) szerint állítjuk elő. 40 4. példa 20 g vegyes fenil-[6-nitro-l-oxo-2-(2-piridil)-3-izoindolinil]-karbonátnak 110 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 10,2 g 45 4-metil-piperazint. A reakciókeveréket 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. Így 18,8 g terméket kapunk. Olvadáspontja 205°. A terméket feloldjuk 2200 ml benzolban. Az oldhatatlan részt 50 kiszűrjük, és a szüredéket felvisszük egy 5,8 cm átmérőjű, 470 g szilikagélt tartalmazó oszlopra. Ezután 1000 ml 1:1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel, 3500 ml 1:3 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel, 500 ml etilacetáttal, majd 55 1000 ml 95:5 térfogatarányú etilaoetát-metanol eleggyel eluálunk. Mindezeket az eluátumokat kiontjuk. Ezután 6000 ml 95:5 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluálunk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. így 16,4 g ter-60 méket kapunk. Olvadáspontja 218° (210°-on átalakul). 600 ml acetonitrilből átkristályosítva 14,8 g 3-[(4-metil-piperazino)—karboniloxi]-6--nitro-2-(2-piridil)-l-izoindoMnont kapunk. Olvadáspontja 218° (210°-on átalakul). A termék 65 szerkezetét az NMR spektrum igazolja. 3