162138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi- és -tiokarboniloxi)-2-(2-piridil)- izoindolin-1-onok előállítására

162138 anhidriddel — ebben a képletben X a fenti jelentésű — való reagáltatásával juthatunk. A találmány értelmében azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletébein Z oxigén- vagy kénatomot jelent, egy VIII általános képletű piperazinszármazéknak — ebben a képletben Z és Rí a fenti jelentésűek — egy adott esetben a reakciókeverékben létrehozott V általános képletű izoindol-alkálifémsóval való reagáltatásával állíthatók elő. Általában ezt a reakciót vízmentes szerves oldószerben, például dimetilformamidban végezzük 50 C'°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az I általános képletű új terméket adott esetben megtisztíthatjuk fizikai módszerekkel (például desztillálással, kristályosítással, kromatografálással) vagy kémiai úton (például sóképzésével, annak kikristályosításával, majd elbontásával alkalikus közegben; ilyenkor a só anionjának természete közömbös, csupán a sónak jól definiáltnak és könnyen kristályosodának kell lennie). A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet szempontjából közelálló ismert vegyület a 2 838 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett rovarölő hatású l,3-dioxo-2-(2-piridil)-4,5,6,7-tetraklór-3-izoindolin. A találmány szerinti eljárás új termékei savakkal reagáltatva átalakíthatók savaddíciós sóikká. A savaddíciós sók előállítására a bázisokat alkalmas oldószerekben a megfelelő savakkal reagáltatjuk; szerves oldószerként például alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénhidrogének jöhetnek számításba. A képződött só oldatának esetleges koncentrálása után kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elválasztható. A találmány szerint készült új vegyületeknek és addíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságai vannak. Különösen hatásosaknak bizonyultak nappali nyugtatószerekként és görcsoldószerekként. Egerekkel végzett kísérletekben hatásosak voltak 5—100 mg/íkg perorális adagban a következő próbákban: villamos áramütési próba Tedaschi és munkatársai [J. Pharmacol. 125, 28 (1959)] szerint; pentetrazol által kiváltott rángógörcs Everett és Richard [J. Pharmacol. 81, 402 (1944)] szerint; szupramaximális elektrosokk Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] szerint és lokomotrikus aktivitás Courvoisier [Congrés des Medecins Aliénistes et Neurologistes, Tours (1959. június 8—13.)] szerint. Különösen figyelemreméltók azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében X hidrogén- vagy halogénatomot vagy allkilvagy nitrocsoportot, Y hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkil- vagy nitroosoportot, Rj alkilcsoportot, Z oxigénatomot képvisel, és n értéke 0. Gyógyszerként való alkalmazásra az új vegyületek felhasználhatók akár bázis alakjában, akár farmakológiailag elfogadható vagyis az alkalmazott adagokban nem toxikus savaddíciós sóik alakjában. 5 Farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókként megemlíthetők ásványi savak sói, például a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, és szerves savak sói, például az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleá-10 tok, tartarátok, teofillin-acetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-bisz-i/?-oxinaftoátok, továbbá e savak szubsztitúciós származékainak sói. A következő példákban szemléltetjük a talál-15 many szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 20 1. példa 3,5 g fenil-[l-oxo-2-(2-piridil)-3-izoindolinil]karbonátot 20 ml acetonitrilben 20° körüli hőmérsékleten 48 óra hosszat 2 g 4-metilpiperazin-25 nal reagáltatunk. Ezután a kivált oldhatatlan kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, és szárítás után 2,5 g 170°-on olvadó terméket kapunk. 30 ml acetonitrilből átkristályosítva 2,1 g 3- [(4-metil-piperazino)-karbonik>xi] -2-(2-piri-30 dil)-l-izoindolinant kapunk. Olvadáspontja 171°. A vegyes fenil-[l-oxo-2-(2-piridil)-34zoindo-linil]-karbonát előállítására 200 g 3-hidroxi-2--(2-piridil)-l-izoinidolin;onnak 1000 ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben 80 35 perc alatt, a hőmérsékletet 5 és 8° között tartva hozzáadunk 145,3 g fenil-klórformiátot. Ezután a reakciókeveréket 4 óra hosszat 20 C° körül állni hagyjuk, majd 3000 ml vízbe öntjük. A kivált kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, 40 3 ízben 400 ml vízzel mossuk, és megszárítjuk. Így 297 g 155°-on olvadó kristályos nyers terméket kapunk. Ezt 1000 ml acetonitrilből átkristályosítva 173,9 g vegyes fenil-[l-oxo-2-(2-piridil)-3-izoindolinil]-karbonátot kapunk. Olvadás-45 pontja 164°. A 3-hidroxi-2-(2-piridil)-l-izoindolinon előállítására 11,2 g 2-ftálimido-piridinnek 500 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés köziben, a hőmérsékletet 20—30°-on tartva lassan 50 hozzáadjuk 2 g káliumbórhidridnak 18 ml víz és 2 ml n-nátriumhidroxid oldat elegyével készült oldatát. 20° körül való 20 órai állás után a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és megszárítjuk. Így 8,3 g 3-hidroxi-2-(2-piridil)-l-55 -izoindolinont kapunk 140° olvadásponttal. A 2-ftálimido-piridin az E. Koenigs és H. Greiner [Chem. Ber. 64, 1055 (1931)] által leírt módszerrel állítható elő. 60 2. példa 2,8 g nátriumhidridnek (ásványolajban, 54%os) 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készült 65 szuszpenziójához gyorsan hozzáadjuk 12,9 g 3-2