162131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-S-triazoloil-benzolszulfonamid-származékok előállítására

162131 tű vegyület vagy só alakjában különíthetjük el a reakcióelegyből, a reakcióelegy pH-értékének megfelelő beállítása útján. A (II) általános képletű vegyület ciklizálása lefolytatható a szabad bázis alakjában alkalmazott vegyület oldatban történő egyszerű melegítése útján is, bázis hozzáadása nélkül. Ilyen esetekben nem föltétlenül szükséges a bázis hozzáadása, minthogy a kiinduló szulfamoil-benzoesav-2-amidinohidrazid szabad bázis alakjában eléggé bázisos ahhoz, hogy az intramolekuláris gyűrűzárási reakció lefolyását elősegítse. A gyűrűzárási reakció ilyen módon történő lefolytatása esetén oldószerként ugyancsak a fentebb említett oldószerek, de ezeken kívül még aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol is jól alkalmazhatók. Ha oldószerként benzolt vagy toluolt használunk, a reakció előrehaladását ellenőrizhetjük azáltal, hogy a reakcióelegyet forraljuk és a reakció melléktermékeként képződő és átdesztilláló vizet felfogjuk és mérjük e víz mennyiségét. A találmány szerinti eljárás kikidulóanyagaiként felhasználásra kerülő (II) általános képletű szulfamoilbenzoesav-2-amidinohidrazid vegyületek és sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű szulf amoilbenzoesavhidrazidot — ahol Rí, R2 és X jelentése mégegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely reakcióképes guarudin-származék savaddíciós sójával, előnyösen 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidin-initráttal reagáltatunk. A reakciótermékként kapott szulfamoilbenzoesav-2-amidinohidrazid kiindulóanyagot a találmány szerinti ciklizálási reakció lefolytatása előtt só alakjában elkülönítjük az előállítási reakció elegyből, előnyösebb azonban, ha ezt a kiindulóanyagot „in situ" állítjuk elő nitrát-só alakjában, amikor is 3,5-dimetilpirazol-l-karboxamidin-nitrátot a (III) általános képletű hidrazinnal reagáltatunk, a kapott terméket közvetlenül valamely bázissal reagáltatjuk, és így a közbenső termék elkülönítése nélkül folytatjuk le a találmány szerinti ciklizálási reakciót. A (III) általános képletű szulfamoilbenzoesavhidrazid közbenső termékek előállítása oly módon törtéinhet, hogy valamely (IV) általános képletű benzoesav-származékot — ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — klórszulfonsawal reagáltatunk, majd az így kapott (V) általános képletű klórszulfonil-banzoesav-származékot ammóniával vagy metilaminnal reagáltatjuk és az ezúton kapott (VI) általános képletű szulfamoilbenzoesav közbenső terméket — ahol Rí és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy metanollal reagáltatjuk hidrogénklorid jelenlétében és így a (VII) általános képletű szulfaimoilbenzoesav-metilésztert kapjuk, vagy pedig klóraeetonitrillel reagáltatjuk trietilamin jelenlétében és így a (VIII) általános képletű szulfanioilbenzoesav-cianometilészterhez jutunk, majd e két közbenső termék bármelyikét hidrazinnal vagy monometil-hidrazinnal való reagáltatás útján alakítjuk át a kívánt szulfamoilbenzoesav-jhidraziddá, tehát a (III) általános képletű közbenső termékké, amelyben Rí, R2 és X jelentése a fen-5 tivel egyező. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek szabad állapotban vagy só alakjában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szem-10 pontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóit vagy a fentebb leírt módon képezzük, vagy oly módon állíthatjuk elő, hogy a szabad amino^s-triazolil-benzolszulfonamid vegyületet valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható 15 savval reagáltatjuk. Az ilyen célra alkalmas sóképző savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, benzoesav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, borostyánkősav, 20 maleinsav, borkősav és citromsav említhetők. Képezhetők gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók oly módon is, hogy a szabad amino^triazolil-benzokzulfonamaidökat valamely erős bázissal reagáltatjuk. Erős bázisként erre a 25 célra pl. alkálifémhidroxidok, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy lítiumhidroxid, alkálifém-hidridek, mint nátriumhidrid, alkálifém-alkoxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok jönnek tekintetbe. A szabad amiiKMSr-triazolil-30 -benzolszulfonamid vegyületek és sóik bizonyos fizikai tulajdonságaik, mint poláros oldószerekben való oldhatóságuk szempontjából némileg különbözhetnek ugyan egymástól, egyébként azonban egyaránt alkalmasak az e találmány ke-35 rétében történő felhasználásra. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vízmentes alakban, valamint szolvatált, pl. hidratált alakban fordulhatnak elő. A 40 hidratált vegyületek, valamint a gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószerekkel szolvatált_ vegyületek a találmány szempontjából egyenértékűek a vízmentes ill. szolvatálatlan alakban levő vegyületekkel. 45 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban vírusellenes szerekként alkalmazhatók gyógyászati célokra. E vegyületek számos különféle vírus ellen hatá-5Q

sósak, így jó hatást mutatnak a Coxsackie vírus és poliomyelitis-vírus, valamint a rhinovírus különféle törzseivel szemben. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vírusellenes aktivitása kimutatható és 55 mennyiségileg is mérhető a Right&el és mtsai (J. Immunol, 76, 464—474, 1956; Univ. Mich. Med. Bull, 24, 222—234, 1958) módszerén alapuló kísérlettel; ezt a kísérletet H. Ep. 2 sejtek egysejtes rétegét hordozó vinilgyanta-lapok al-60 kalmazásával folytatjuk le. A kísérlet során mikroszkópiai úton értékeljük a vizsgált vegyületnek a gazdasejtre gyakorolt hatását ós a vírus citopatikus hatásának (CPE) befolyásolását; a vírust e kísérletben oly mennyiségben alkalmaz-65 zuk, amely harminckétszerese a sejtszövet-kul-2