162131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-S-triazoloil-benzolszulfonamid-származékok előállítására

162131 5 6 kontroli-sejtekkel kapott értékből, majd az így kapott különbség-értékeket, az ötféle hígítás mindegyikére külön kiszámítva, összeadjuk egymással. Ha a vizsgált vegyület valamely hígítási 5 szinten részlegesen toxikus a gazdasejttel szemben, akkor az e hígítási szintre vonatkozólag kapott különbség-értéket megfelezzük az összeadásba történő beszámítás előtt. Végül az így kapott összeget tízzel osztjuk és így kapjuk a 10 VR értéket. Ha ez a VR érték legalább 1,0 vagy ennél nagyobb, akkor ez a vizsgált vegyület vírusellenes aktivitását mutatja. túrát 50,0

/O-OSÍ>.U

fertőző adagnak (32XTCID50

); a kapott eredményt numerikusan a VR vírus-gátlási érték alakjában fejezzük ki, amely azt mutatja; hogy a vizsgált vegyület a gazdasejtekre nem toxikus vagy csak részlegesen toxikus adagban milyen mértékben gátolja a vírus citopatikus hatását. A VR értéknek valamely adott vizsgált vegyület esetében történő kiszámítása az alábbi módon történik (vö. Ehrlich és mtsai, Ann. N. Y. Acad Sei, 130, 5—16, különösen 7. oldal, 1965): Valamennyi vizsgált vegyületet három lemezen párhuzamosan vizsgáljuk, öt különböző hígítási szinten: hígítatlanul, 3,2-szeres, 10-szeres, 32^szeres és 100-szoros hígításban. Mindegyik hígítás esetében a kezelt fertőzött sejtekkel kapott CPE-órtéket levonjuk a kezeletlen, de fertőzött 5-(5-amino-s-'triazol-3-il)-N-metil-benzolszulfonamid 2-klór-5-(5-amino-s-triazol-3-il)benzolszulfonamid 2-klór-5-(5-amino-2-metil-s-triazol-3-il) N-metil-benzolszufonamid 2-bróm-5-(5-amino-s-triazol-3-il)benzolszulfonamid 2-bróm-5-(5-amino-s-triazol-3-il)-N-metil-benzolszulfonamid 4-bróm-5-(5-amino-s-triazol-3-il)-N-metil-benzolszulfonamid A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példáik szemléltetik; meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 21,7 g 3-(metilszulfamoil)-benzoesav-hidrazid, 20 g 3,5-dimetilpirazol-l-ikairboxamidin-nitrát és 100 ml víz elegyét 18 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A lehűlt reakcióelegyhez, amely a 3-(metilszulfamoil)-benzoesav-2-amidino-hidrazid nitrátsój át tartalmazza, 5 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk, majd ezt az elegyet forrásig melegítjük, azután lehűtjük. A lehűtött alkalikus elegyet jégecettel semlegesítjük; az elegyből állás közben szilárd csapadék alakjában kiválik az 5-(5-amino-s-triazol-3-il)-N-metil-benzolszulf onamid; ezt elkülönítjük és vízből történő átkristályosítás útján tisztítjuk. Az így ka-A különböző vizsgált vegyületeknek a Coxsackie vírus, poliomyelitis-vírus és rhinovírus 1A ellen mutatott hatásosságára vonatkozólag a fenti módon kapott értéket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Hatásosság az alábbi vírusokkal szemben VegyÜlet n ,rhinor vt, Coxsackie vírus 1A poliomyelitis nem vizes 1,6 nem vizes 2,4 2,2 3,6 1,7 2,4 1,6 3,7 2,4 2,9 4,6 3,4 5,8 2,0 1,7 3,9 pott tiszta termék 202—203 C°-on olvad. Hozam: 16,6%. .. A fenti eljárás során kiindulóanyagként fel-45 használásra kerülő 3-(metilszulfamoil)-benzoesav-hidrazid előállítása az alábbi módon történik: 1,3 liter klórszulfonsavat szobahőmérsékleten keverünk és eközben részletekben hozzáadunk 50 244,3 g benzoesavat, majd az elegyet 120—125 C° hőmérsékleten melegítjük a hidrogénklorid-fejlődés megszűnéséig. Az elegyet azután lehűtjük és jeges víz feleslegével kezeljük, amikoris színtelen szilárd termék alakjában kiválik a 3-klór-55 szulfonil-benzoesav. Ezt elkülönítjük és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 1 liter 40%-os vizes metilamin-oldathoz 0 C° 60 hőmérsékleten, keverés közben, óvatosan hozzáadunk 440 g 3-klórszulfonil-benzioesavat, majd a kapott elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután sósavval megsavanyítjuk; hűtés közben szilárd csapadék alakjában kiválik 65 a 3-(metilszulfamoil)-benzoesav, ezt elkülönít-10 15 H ísadki nem v 2,4 1,7 3,7 4,6 2,0 45 ] 50 ; ] ] ( 1 55 < ( 60 ] ] ] 1 65 Í 3