162079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-1-[P- (tioacilamido-alkil)-benzolszulfonil]-imidazolidin-származékok előállítására

162079 6 a) 1000 g l-[p-(2-tioacetamido-etil)-benzolszulfonil]-2-imino-3-(2-metil-ciklohexil)-irnidazoli-dint 500 g tejcukorral és 270 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán 5 át szemcsézzük. Szárítás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid állapotú sziliciumdioxidot adunk a keverékhez és 10 000 darab, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyag- 10 tartalmú tablettát préselünk belőle, amelyek a finomabb adagolás megkönnyítésére kívánt esetben osztórovátkákkal lehetnek ellátva. b) 1000 g l-[p-(2-tioacetamido-etil)-benzolszulf onil] -2-imino-3-(ciklopentil)-imidazolidinből, 15 345,0 g tejcukorból és 6,0 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő, amelyeket szárítás után 10,0 g kolloid állapotú sziliciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 40,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal 20 összekeverünk és a kapott keverékből 10 000 darab drazsé-magot préselünk. Ezeket a drazsémagokat ezt követően 533,0 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 25*0 g talkumból, 20 g kolloid állapotú szilicium- 25 dioxidból és 1,5 g színezőanyagból készített sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A kapott drazsék egyenként 240 mg súlyúak és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 30 A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig még le nem írt közbeeső termékek előállítását közelebbről bemutatják, nem jelentik azonban az eljárás egyedüti kiviteli módjait. A hőmérsékleti adatok Celsius- 35 fokokban vannak megadva. 1. példa: 40 41,5 g l-[pn(2-amino-etil)-benzolszulfonil]-2--imino-3-izobutil-imidazolidin-dihidroklorid-monohidrátot feloldunk 200 ml vízben és 300 ml 2 n nátronlúgot adunk a kapott oldathoz. A felszabadított bázist metilénkloridban felvesz- 45 szűk. A nátriumszulfát felett szárított metilénkloridos-oldatpt szárazra pároljuk és a maradékként visszamaradó olajos bázishoz 30—40°-on nitrogénatmoszférában 18,2 g ditioecetsav-benzilésztert adunk hozzá. A rázás útján alaposan 50 összekevert reakcióelegyet 1/2 óra hosszat vízfürdőn (kb. 80°-os hőmérsékleten) melegítjük, miközben a ditioészter színe lassanként eltűnik és a kapott termék kikristályosodik. A keletkező benzilmerkaptánt a kristályoknak négy 55 adag, 100—100 ml petroléterrel való mosása útján eltávolítjuk. Az l-[p-(2-tioacetamido-etil)-benzolszulfonil]-2-imino-3-izobutil-imidazolidint acetonból átkristályosítjuk. Op.: 180—182°. Kitermelés: 70%. 60 Hasonló módon kapjuk 43,8 g l-[p-(2-amino-etil)-benzolszulfonil]-2-imino-3-(2-imetil-oiklohexilj-imidazolidin-dihidrokloridból és 18,2 g 6itioecetsav-benzilészterből az 1- [p-(2-tioacetamido-etilj-benzolszulf onil] -2-imino-3-(2-metü- 65 -ciklohexil)-irnidazolidint. Op.: 175—177°. Kitermelés: 61%. A felhasznált kiinduló anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 4,1 g acetonitril és 13,3 g benzilmerkaptán elegyébe —10°-on 3,8 g klórhidrogéngázt vezetünk és a kapott oldatot több napon keresztül hűtőszekrényben —5° és —10° közötti hőmérsékleten kristályosodásig állni hagyjuk. A keletkező acetimino-tiobenzilészter-hidrokloridot petroléterrel eldörzsöljük, mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A nem tisztított anyag 160—164°-on olvad. Kitermelés: 54%. 20,1 g acetimino-tiobenzilészter-hidrokloridot 60 ml abszolút piridinben szuszpendálunk és a szuszpenziót keverés és hűtés [(szárazjég + aceton) közben kénhidrogénnel 2 óra alatt telítjük. Utána a hőmérsékletet 0°-ra engedjük felemelkedni és a reakcióelegyet még 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverés közben állni hagyjuk, majd 10 perc leforgása alatt jéghűtés közben 120 ml vizet csepegtetünk hozzá. A keletkező emulziót 270 ml tömény sósavból és 430 ml vízből álló elegyre öntjük és a kivált vöröses-sárga olajos anyagot éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott ditioecetsav-benzilésztert (aranysárga olaj) nagyvákuumban desztilláljuk. Fp.: 111—113° 0,02 Hg mm nyomáson. Kitermelés: 80%. 100 ml dimetilszulfoxid, 11,2 g porított káliumhidroxid, 23,65 g p-(2-amino-etil)-benzolszulfonamid-hidrokloríd [E. Miller és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 62, 2101, (1940)] és 20,5 g N-{2--bróm-etil)-N-izobutil-ciánamid elegyét keverés közben 1 óra hosszat olajfürdőn 110°-on hevítjük, majd lehűlés után vízre öntjük. A kapott zavaros oldatot tömény nátronlúggal meglúgosítjuk, nátriumkloriddal telítjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepáfoljük. A kapott olajat (szabad bázis) alkoholban feloldjuk és telített alkoholos sósavval megsavanyítjuk. Lehűtés és éterrel való hígítás után kiválik az l-[p-(2-amino-etil)-benzolszulfo-nil]-2-imino-3-izobutil-imidazolidin-dihidroklorid-monohidrát. Kitermelés: 20%. Op.: 151—152°. Hasonló módon kapjuk 23,65 g p-(2-amino-etil)-benzolszulfonamid-hidrokloridból és •11,8 g N-(2-klór-etil)-N-metilciánamidból az l-[pj(2-amino-etil)-benzolszulfonil]-2-imino-3--metil-imidazolidin-dihidrokloridot. Kitermelés: 18%. Op.: 230—235°; 13,0 g N-(2-klór-etil)-N-etilciánamidból az 1-- [p-(2-amino-etil)-benzolszulf onil] -2-imino-3-etil-imidazolidin-dihidrokloridot. Kitermelés: 22%. Op.: 242—244°; 14,4 g N-(2-klór-etil)-N-allilciánamidból az 1-- [p-(2-amino-etil)-benzolszulf onil] -2-imino-3--allil-imidazolidin-dihidrokloridot. Kitermelés: 17%. Op.: 232—233°; 16,0 N-{24dór-etil)-N-n-butil-ciánamidból az l-[p-(2-aminö-etil)-benzolszulfanil]-2-imino-3-n»