162079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-1-[P- (tioacilamido-alkil)-benzolszulfonil]-imidazolidin-származékok előállítására
162079 3 (II) általános képletű ditiokarbonsavésztert — ebben a képletben R3 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, Rs pedig legfeljebb 7 széria atomos szénhidrogén-gyököt jelent — valamely (III) általános képletű vegyülettel — e képletben m, Rí és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek — reagáltatunk és adott esetben a reakeióterméket valamely savval addiciós sóvá alakítjuk. Az R4 gyök előnyösen benzilgyök, továbbá például valamely rövidszénláncú alkilgyök, például metil-, etil- vagy izobutilgyök lehet. Valamely (II) általános képletű ditioészternek egy (III) általános képletű aminnal való reakciója például valamely közömbös szerves oldószerben megy végbe. Alkalmas közömbös szerves oldószerek például szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol; klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid; éterszerű folyadékok, mint dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán és rövidszénláncú ketonok, mint aceton vagy metiletilketon. A reakciót lefolytathatjuk azonban oldószer távollétében is. A szükséges hőmérsékletértékek 0° és 150° között, előnyösen azonban körülbelül 80°-on vannak. A kiinduló anyagokként felhasznált ditiokarbonsav-észterek részben le vannak írva az irodalomban [Marval és mtsai: Journ. Am. Chem. Soc. 77, (1955), 5997—5999], másrészt hasonló módon előállíthatók, mégpedig úgy, hogy megfelelő cianidokat merkaptánökkál klórhidrogén jelenlétében iminotiokarbonsav-^észterré alakítunk. A kapott iminotiokarbonsav-észter kénhidrogénnel a megfelelő ditiokarbonsavészterré reagál. Vázlatosan az említett reakciói? a következő reakcióegyenletekkel írhatók le: R:) _-CN + R/.—SH + HCl • — R.j—C—SR/, NH 11 2R;! —C—SR/, + 3H 2 SNH-HC1 •2R;i —C—SR/, +(NH/,) 2 S dószerben, mint amilyen pl. metanol, etanol, dietiléter, kloroform vagy metilénklorid való reagáltatása útján történik. Gyógyszerekként való felhasználásra az (I) A általános képletű szabad vegyületek helyett savakkal alkotott, gyógyszerészetileg elfogadható sóik is alkalmazhatók. Alkalmas addiciós sók pl. a klórhidrogénsavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, 10 etánszulfonsavval, ß-hidroxietanszulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, fenilecetsavval, mandulasavval és embonsavval alko-15 tott sók, valamint vércukorcsökkentő szulfonilkarbamidokíkal, mint amilyen pl. p-tolüolszulfonil-n-butilkarbamid, p-klórbenzolszulfonil-n-propilkarbamid, p-[2-(2-metoxi-5-klórbenzamido)-etil] -benzolszulf onil-ciklohexilkarbamid, 20 képezett sók. Az új hatóanyagokat előnyösen perorálisan adagoljuk. A napi adagok melegvérűeknél 0,2 mg/kg és 20 mg/kg között mozognak. Alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták 25 előnyösen 10—300 mg-ót tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagból, éspedig valamely (I) általános képletű vegyület 10—80%r-át. Előállításukhoz a hatóanyagot pl. szilárd por 30 alakú vivőanyagokkal, mint amilyen a tejcukor, szacharóz, sz<jrbit, mannit, keményítőféleségekkel, mint amilyen a burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral és zselatinos 5 nal kombináljuk, adott esetben csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadása mellett tablettákká vagy drazsé-magokká préseljük. Ez utóbbiakat például olyan tömény cukoroldatokkal vonjuk 40 be, amelyek pl. még arabgumit, talkumot és/ vagy titándioxidot tartalmazhatnak, bevonhatjuk ezeket továbbá valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz például 45 a különböző hatóanyag-adagok megjelölésére színező anyagokat is adagolhatunk. A képletekben említett R3 és R/, szubsztituensek az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek. Az eddig ismeretlen (III) általános képletű kiinduló anyagokhoz úgy jutunk, hogy pl. (IV) általános képletű p-(amino-alkil)-benzolsZulfonamidokat [E. Miller és munkatársai, Journ. Am. Chem. Soc. 62, 2101 (1940) szerint előállítva] — ebben a képletben m az (I) általános képletnél megadott értékű, — helyettesített N-(2-halogénalkil)-ciánamidokkal alkalikus közegben reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás útján kapott (I) általános képletű vegyületeket ezt követően kívánt esetben savakkal sóikká alakítjuk. E sók előállítása például az (I) általános képletű vegyületeknek valamely sav ekvivalens mennyiségével alkalmas vizes-szerves vagy szerves ol-További adagolási egységekként orális beadásra alkalmasak zselatinból készült ősszerakg0 ható kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint amilyen a glicerin, készített lágy zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett formában, pl. töltőanyagokkal, mint amilyen a kukorica-55 keményítő, és/vagy csúsztatószerekkel, mint amilyen a talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2 S205) vagy aszkorbinsavval együtt tartalmazzák. A lágy kapszulákban a 60 hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolokban, oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat. A következő módszerek a tabletták és dra-65 zsék előállítását közelebbről megvilágítják-1
