162061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ftalazin-származékok előállítására

162061 4 ralazdnnal és az l-izopropilidén4ndrazinoftalazinnal. A buterálazin hidroklorid sóját intravénásán és a szabad bázist orálisan adagoltuk. !. Vérnyomáscsökkentő hatás és akut toxicitás egyszeri orális adagolással: Kísérleti patkányokon a renalis magas vérnyomást lényegében Goldblatt és társai módszere szerint idéztük elő [Journal of Experimental Medicin 59, 347 (1934)]. Az állatoknak a teszt vegyületeket orálisan, egyszeri dózisban adagoltuk. ED Hg mm érték az a dózis, mélyet mindegyik tesztvegyület beadagolása előtt meghatározva, az állatoknál előidézett 30 Hg mm vérnyomás csökkenéssel értékelünk. Az orális LD50 értéket egereken és patkányokon határoztuk meg. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. 1. Táblázat Vérnyomáscsökkentő. aktivitás és akut toxicitás ED 30 Hg mm (mg/kg orális) patkányokon LÜ50 (g/kg orális) egereken patkányokon Hidralazin Buterálazin 2,8 32 0,25 3 0,25 2,5 Az adatok azt mutatják, hogy a buterálazin kevésbé toxikus, mint a hidralazin, bár az előbbi kisebb vérnyomáscsökkentő aktivitással rendelkezik. Meg kell jegyeznünk azonban, hogy a hidralazin és hasonlók beadagolása után közvetlenül a vérnyomás hirtelen csökkenése következik be, míg a találmány szerinti vegyületeknél ez a csökkenés fokozatos. A maximális vérnyomáscsökkenés tehát, a hidralazin vagy az 1-izopropilidén-^hidrazinoftalazin esetében az adagolás után 30 perccel, míg a buterálazin alkalmazása esetében az adagolás után 3—4 órával következik be. A buteralazisnnak ez a tulajdonsága a .szédülést, vagy más kellemetlen mellékhatást csökkenti, míg a hidralazin kezelésnél ezek, mint hídraiazin-tünetek gyakran megfigyelhetők. csökkenés kb. 50 Hg mm terjedelemben ingadozik. A hidralazinnal szemben a buterálazin egyenértékű dózisával a vérnyomáscsökkenés ingadozása nem olyan nagy, (kb. 25 Hg 3 mm; naponta kétszer 40 mg kg, 5 napon keresztül). Ezek a kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a buterálazin aktivitása sokkal maradandóbb, mint a hidralaziné. 1° Ezen túlmenően a buterálazin nemcsak a kísérleti magas vérnyomású patkányokon idéz elő vérnyomáscsökkentő hatást, hanem a nem kezeléssel előidézett magas vérnyomású patkányokon is. Ez a tény azt mutatja, hogy ezek 15 a vegyületek hatásosak az emberi magas vérnyomásra is. FII. Érverésre gyakorolt hatás 20 Ismert, hogy a hidralazin betegeken alkalmazva szapora szívműködést és nemkívánatos mellékhatást vált ki. Ebben a vonatkozásban nem érzéstelenített patkányokon hasonlítottuk össze a hidralazin 25 és buterálazin érverésre gyakorolt hatását. Hidralazin 2,8 mg/kg orális adagolásával a pulzusszám 30%-kal növekszik, míg 32 mg/kg buteralazinnal csak 14%-os növekedés figyelhető meg. 30 Hasonlóan, intravénás injekcióval a buteralazinnak az érverés növekedésére gyakorolt hatása lényegesen kisebb, mint a hidralaziné, vagyis 16 mg/ikg buterálazin dózis esetén 19%, míg 0,33 mg/kg hidralazin dózissal 46%. 35 Mint ahogy azt az előbbiekben leírtuk, a találmány szerinti vegyületek ibiztos aktivitással és csekély mellékhatással rendelkeznek, ezért vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 40 55 1. példa: 1,6 g 1-hidrazinoftalazin, 1,0 g krotonaldehid és 50 ml metanol elegyét 2 óra hosszat 45 visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. A reakcióelegyet ezután betöményítjük és a maradékot benzolban oldjuk. A benzolos oldatot viszonylag rövid, alumíniumoxiddal töltött oszlopon folyatjuk át, majd az oldószert eltá-50 volítjuk. Az így kapott maradékot éterből áíkristályosítva 1.3 g ilH(2-butenilidén)j

hidrazinoftalazint kapunk: termelés 61%, op. 117—117 °C. Elemzési eredmények C^Hi^ képlettel számított: C 67y

90 H 5,70 N 2(6,40 mért: C 68,14 H 5,79 N 26,12 II. Vérnyomáscsökkentő hatás ismételt orális adagolással. ' 60 2. példa: A kísérleti renalis magas vérnyomású pat- 8,0 g 1-hidrazinoftalazin, 6,3 g 2-metil-2^bukányoknak naponta kétszer hidralazint ada- ten-l-al és 250 ml metanol elegyét 3 óra hoszgoltunk 5 mg/kg dózisban, 5 napon keresztül. szat visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. A gyógykezelési periódus alatt a vérnyomás- 65 A reakdóelegyet betöményítjük és a maradé-2