162056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású rifamicin-vegyületek előállítására
7 spiro[aMobexánwl,4'(3'H)HÍz»kiiiniol-J2'-il] vagy a spiro[na£ítaBn-í2(il(H), 4'-pipenid-4'-il]-<csoportat. A italáknány szerinti eljárással előállítható új vegyületek közül különösen az alábbiakat emeljük ki: 3-(3'-metü-piiperidino)-riíaimiciin-iSV, 3-)(4'-metil-pipericMno)-rifamicm^SV, 3-i(l3^4'-<limetiil-piperidálno)^rlifamicm-SV, 3-(3^5'^iimetü-piperidkio)-riifamiicin-iSV, 3^(4'^'^dáine1iil-piperi'diiino)-TÍfaimiciinHSV, 3-(3 '-metil-ipirrolidino)^rifamiciin-iS V, 3-(4'-etíl-piperidinio)-iiifamiicáinrJSV, 3-<4'-dzopropil-piperidino)-rifamiciin-SV, 3-(3\i3'^Minetil-piiraroMdino)-i*iifaimiicin-SV, 3-(8-metíl-i3'^etil-piperidiino)-^riíam,iciinHSV, 3-(4'Mterc.butü-piperi(iiino)j rifain)icáinHSV, 3^(3' ,3 '-dimetü-piiperidinoj-irifamicin-S V, 3-(4'-fenü-páiperidíino)-j rifam.icii)n-SV, 3H(4'Hfenil-pirrolidino)Hrifa:micin-iSV, 3-(4'-oMohexil-piperidino)-rifa!miönjSV, 3-(i3'^&lohexil-pirroHdiinc))-rífaimiciin-iSV, S-^Mbeinzil-piperiidmoJ^rifaimiciin^SV, 3-(izomdolto^2-il)-rifamiein-SV, ' 3-{oktaMdroizo'mdol-2-il)-ráfairniiciinHSV, 3-(l',(2',3',4'^tetraíhidroizokinol-i2'-il)^if!amioin-SV, i3-(4'-ciklohex£propü-piperidiiino)-rifainicin-Sv", 3-(4'-<dklohexilinetil-piperidino)j rif:amioin-SV, 3-(4'-4>eix;.butil4iexahidíix)aizepino)-rifamiiciin-SV, 3-(3'-aza-biciklo[3'2, l']okt-3 , -il)-rifamicin-SV, 3^1'^'^'-taűnieüW'-flm-hkakla[3'i2^, ]ok.t-3 , -il)-Hráfamicin-SV és a megfelelő rifamicin S-iszármazékok. Az 1.490.183 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett 3-aminonifamiein S- és -iSV-vegyületek és az ezeknek megfelelő 25-dezaceti'l-3^aminorifamicin S- és -SV-vegyületek erős antibiotikus hatást mutatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben. A találmány szerinti vegyületek a 3^amino-rifamictoekre jellemző ismert erős antibakteriális ihatás mellett még más különleges előnyös tulajdonsággal is rendelkeznek. Így ezek a vegyületek a gram-jpozitív mikroorganizmusokkal szembeni igen jó hatás mellett — amelyet például a Staphylococcus aureus SG öill fajjal in vitro hígításos módszerrel végzett kísérletben tapasztalt minimális gátlási koncentráció: 0,0001—0,2 meg/ml is bizonyít — antibakteriális hatást fejtenek ki a rifamicin-reziszteins Staphylococcus fajokkal és a Mycobacterium tuberculosis megfelelő mutánsaival szemben. A refampicin, vagyis a 3M(4'-metÜHr-piperazimMminomettlJnrifamiainr-SV az egyik ez idő szerint leghatásosabb rifamiciinnszármiazék. A találmány ßzeräpti új 3-amAno-rifamicm-^ármazékokkal 100 mcg/ml szelekciós koncentráció mellett a rifampioinhez képest 100-szor kisebb rezisztens mutációs arány érhető el a gram-pozitív mikroorganizmusoknál . Különösen említésreméltó például a 3-i(i3'-imetil-pdperidinö)^itfamkám-SV, 3-<4'-imetáil-piperidi-8 nio)-rifamicin^SV, 3-{i4V4'-dimetil-piperidino)-rif amiciin-SV, 3^(4',Hetiil-piperidiino)-rif araicin-S V, 3j(3,4'-dimetilammo-piperidino)-nMamiein-SV, 3--(3^ö'-din^etilamilno-piper;idino)^rilf!amlicin-,SV és 5 3-(4'-izopropil-piperidino)^r:ifamicin^SV, amelyek a rifampiűin-reziisztens Staphylococcus aureus SG 5.1il törzset, amelyet rófaimpiciininék a mikroorganizmus szenzibilis populációjához való hozzáadásával szelefccionálturak, mintegy 1—8 meg/ 10 /ml koncentrációban (minimális hágítási koncentráció) gátolják. Az új vegyületeket ezért a kemoterápiában hasznosíthatjuk gram-pozitív mikroorganizmusok és a Mycobacterium tuberculosis ellen. Hasz-15 nálhatók továbbá élelmiszerekben adalékanyagként, élelmiszerkészítmények tartósítására, valamint dezinficiáló szerként. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk más hasznos vegyületek, különösen gyógyászati hatóanyagok 20 előállításához közbeeső termékként. A találmány szerinti vegyületek adott esetben tautomer alakjukban is előfordulhatnak. A rifamioin-S, a 2i5-dezacetil-rifamicdn-S és 25 származékaiknak 3-amino-származékai fcinon alakjukban lilásvörös színű vegyületek, amelyek vízben oldhatatlanok és a legtöbb szerves oldószerben, mint alkoholokban, halogénezett szénihidrogónekben, észterekben és dioxánban 30 jól oldódnak. A szokásos redukálászerekkel, például hidroszulfittál, ditionittal és különösen aszkortbinsavval sárgás színű, legtöbbször kristályos hidrokdnonokká redukálhatok. A hidrokkionok lúgos oldatban könnyen átalakulnak 35 kinionokká; az oxidáció az ismert ihidrokinonoknál használt szokásos oxldálószerekkel, így ammóniumperszulfáttal, káJdumferricianiddal, hidrogénperoxiddai, ele már levegővel is elvégezhető. 40 Az új vegyületek hidirokinon alakjukban fémekkel sókat képeznek. Ezek közül különösen említésre méltóak az alkáli sók, amelyek vizes oldatban közel semlegesen reagálnak. Az új 3-amino-rifamiain-származékok kvater-45 mer ammónium-viegyületei közül a klór- és brommetilátokat és a mezái- vagy tozil-metil-vegyületeket említjük meg. A sók alkalmasak a kapott új vegyületek tisz-50 títására is. A vegyületet sóvá alakítjuk, a sót elkülönítjük, és a vegyületet felszabadítjuk a sóból. A vegyületek és sóik közötti szoros öszszefüggés miatt a leírásban az eddigiekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek 55 említésekor adott esetben értelemszerűen és célszerűen egyúttal a megfelelő sókra is gondolunk. Az új vegyületeket a fent említett francia szabadalomban vagy az il.il&9j267 sz. nagy-bri-60 tanniai szabadalmi leírásban ismertetett és igényelt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás tehát abban áll, hogy rifiamicinnS-t vagy 25-dezacetdl-rifaimicin-<S-t vagy ezeknek egy a 16, 17; 1I18, 19 vagy 28, 65 29-helyzetek legalább egyikében thidrogénezett 4
